| Международное непатентованное название | Золедроновая кислота |
| Страна происхождения | Россия |
| Форма | лиоф д/инф 4 мг фл комп раств |
| Состав | Активное вещество: золедроновая кислота моногидрат 4,26 мг (соответствует золедроновой кислоте безводной 4,0 мг). Вспомогательные вещества: D-маннитол, натрия цитрата двухводного в пересчете на безводный. |
| Дозировка | Внутривенно капельно в течение как минимум 15 минут. При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе рекомендуемая доза составляет 4 мг, каждые 3−4 недели. Дополнительно рекомендуется назначать внутрь кальций в дозе 500 мг в сутки и витамин D в дозе 400 ME в сутки. При гиперкальциемии (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина> 12 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленной злокачественными опухолями рекомендуемая доза составляет 4 мг, однократно. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента. Меры предосторожности при применении у пациентов с нарушением функции почек. Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями. Решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки соотношения риск/польза. При концентрации креатинина в сыворотке крови <400 мкмоль/л или <4.5 мг/дл, коррекции режима дозирования не требуется. Костные метастазы распространенных злокачественных опухолей и миеломная болезнь. Доза золедроновой кислоты зависит от исходного уровня клиренса креатинина (КК), рассчитанного по формуле Cockcroft-Gault. При тяжелых нарушениях функции почек (КК <30 мл/мин) применять золедроновую кислоту не рекомендуется. Рекомендуемые дозы золедроновой кислоты в мг при легких или умеренных нарушениях функции почек (КК 30–60 мл/мин): Исходное значение КК /мл/мин______Рекомендуемая доза ->60 __________________________ 4 мг -50 -60_________________________ 3,5 мг -40−49_________________________ 3,3 мг -30−39_________________________ 3 мг Определение концентрации сывороточного креатинина следует определять перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам: -для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1,4 мг/дл) - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл; -для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1,4 мг/дл) — повышение концентрации креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл. Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигнет значений, превышающих исходную величину не более чем на 10%, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения. Инструкция по приготовлению раствора для ипфузий. Раствор готовят в асептических условиях, 4 мг растворяют в 5 мл воды для инъекций, осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор, с необходимой дозой, разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Не использовать растворы, содержащие кальций. Приготовленный раствор желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре +2 — 8 С не более 24 ч. Раствор, хранившийся в холодильнике, перед введением следует согреть до комнатной температуры. |
| Показания к применению | Гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция> 12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями. Метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь (для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии). |
| Действие | Фармакодинамика. Золедроновая кислота относится к высоко эффективным бисфосфонатам, избирательно действующим на костную ткань. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости. Помимо ингибирующего действия на резорбцию кости, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при метастазах в костях. In vivo: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами, изменяет микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; проявляет анти-ангиогенную активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается, в том числе, выраженным снижением болевых ощущений. In vitro: ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цитостатическую и проапоптотическую активность, синергичный цитостатический эффекте противоопухолевыми препаратами; анти-адгезивную и анти-инвазивную активность. Золедроновая кислота, благодаря синергическому эффекту, в комбинации с гормональной терапией или химиотерапией подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золендроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие. У больных раком молочной железы, раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическми. У больных множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золендроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с памидроновой кислоте в дозе 90 мг. У больных с опухолевой гиперкальциемией действие препарата характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками. Среднее время до нормализации уровня кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87−88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированный по альбумину уровень кальция сыворотки не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30−40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается. Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах 4 мг, 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо как при лечении метастазов в кости, так и гиперкальциемии. Фармакокинетика. Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5 и 15 минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата. После начала инфузий сывороточные концентрации быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 часов и на менее чем 1% пика после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций не превышающих 0,1% от максимальной до повторной инфузии на 28 день. Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения — 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 2 8 дней. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменном виде. Золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 у человека. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39 ±1 6% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5.04 ± 2.5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузий с 5 минут до 15 приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузий, но не влияет на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC). Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или недостаточностью функции печени не поводились. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты. Через кишечник выводится менее 3% дозы препарата. Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатинина и составляет 75 ± 33% от клиренса креатинина, составляющего в среднем 84 ± 29% (диапазон 22 -143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в исследование. Анализ популяции показал, что у пациентов с тяжелой почечной (клиренс креатинина <20 мл/мин) или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 20-50 мл/мин) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты составляет 37% и 72% соответственно от значений клиренса золедроната у пациентов с клиренсом креатинина> 84 мл/мин. Ограниченные фармакокинетические данные получены для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови, связывание с белками плазмы низкое (около 56%) и не зависит от концентрации препарата. |
| Меры предосторожности | Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата. Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Беременность и период кормления грудью. Детский и подростковый возраст. С осторожностью при нарушении функции почек, выраженной печеночной недостаточностью (нет данных по применению), у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте. Применение при бременности и в период грудного вскармливания.Противопоказано применение в период беременности и грудного вскармливания. Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте, так как безопасность и эффективность применения не установлены. |
| Возможные побочные эффекты | Нежелательные реакции перечислены по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто (>1/10); часто (1/100, <1/10); иногда (1/1,000, <1/100); редко (1/10,000, <1/1,000); очень редко (<1/10,000), включая отдельные сообщения. Со стороны органов кроветворения: часто — анемия; иногда — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения. Со стороны нервной системы: часто — головная боль; иногда — головокружение, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор, чувство тревоги, расстройства сна; редко — спутанность сознания. Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит; иногда — «размытость» зрения; очень редко — увеит, эписклерит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, рвота, анорексия; иногда -диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту. Со стороны дыхательной системы: иногда — одышка, кашель. Со стороны кожи и кожных придатков: иногда — зуд, сыпь (включая эриматозную и макулезную), повышенная потливость. Со стороны костно-мышечной системы: часто — боли в костях, миалгия, артралгия генерализованные боли; иногда — мышечные судороги. Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — выраженное повышение или снижение артериального давления; редко — брадикардия. Со стороны выделительной системы: часто — нарушения функции почек; иногда — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия. Со стороны иммунной системы: иногда — реакции повышенной чувствительности; редко — ангионевротический отек. Нарушения лабораторных показателей: очень часто — гипофосфатемия; часто -повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда — гипомагниемия, гипокалиемия; редко — гиперкалиемия, гипернатриемия. Местные реакции: боль, раздражение, отечность, образование инфильтрата в месте введения препарата. Прочие: часто — лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, болезненное состояние, жар); иногда — астения, периферические отеки, боль в грудной клетке, увеличение массы тела. При лечении пациентов бисфосфонатамн. включая золедроновую кислоту, иногда отмечались случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства). В очень редких случаях, снижение артериального давления на фоне терапии золедроновой кислотой, приводило к обмороку или циркуляторному коллапсу. |
| Условия хранения | Хранить в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 С. Восстановленный раствор: при температуре от 5 до 25 С. |
