| Международное непатентованное название | Ламивудин |
| Страна происхождения | Великобритания |
| Форма | тб плен/об 100 мг бл |
| Состав | Действующее вещество — Ламивудин 100,0 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 116,55 мг; карбоксиметилкрахмал натрия тип, А — 6,75 мг; магния стеарат — 1,70 мг. |
| Дозировка | Препарат Зеффикс следует принимать внутрь, независимо от приема пищи. Во время лечения препаратом Зеффикс врач должен контролировать соблюдение пациентом режима дозирования и схемы терапии. Препарат Зеффикс следует принимать в соответствии с имеющимися официальными рекомендациями. Взрослые. Рекомендуемая доза препарата Зеффикс составляет 100 мг 1 раз в сутки. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени следует всегда применять Зеффикс в комбинации со вторым препаратом, не обладающим перекрестной резистентностью к ламивудину, для снижения риска резистентности и достижения быстрого подавления вируса. Оптимальная продолжительность лечения не установлена. У пациентов с НВеАg-положительным хроническим гепатитом В (ХГВ) без цирроза печени лечение следует проводить в течение, по крайней мере, 6−12 месяцев после подтверждения сероконверсии НВеАb (исчезновение ДНК НВеАg и НВV с выявлением НВеАb) для ограничения риска рецидива виремии или до сероконверсии НВsАg или снижения эффективности. Необходимо регулярно контролировать сывороточную активность АЛТ и ДНК ВГВ после прекращения лечения для выявления позднего рецидива виремии. У пациентов с НВеАg-отрицательным ХГВ (мутация в предъядерном участке) без цирроза печени лечение следует проводить, по крайней мере, до сероконверсии НВs или признаков снижения эффективности. При продолжительном лечении рекомендуется проводить регулярную оценку для подтверждения целесообразности продолжения выбранного лечения для пациента. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом печени и у пациентов с трансплантатом печени не рекомендуется прекращать лечение. В случае прекращения приема препарата Зеффикс необходимо проводить периодическое наблюдение пациентов на предмет признаков рецидива гепатита. Клиническая резистентность. У пациентов с НВеА§-положительным или НВеАg-отрицательным ХГВ развитие YMDD (тирозин-метионин-аспартат-аспартат) мутантного варианта ВГВ может привести к снижению терапевтического ответа на препарат Зеффикс, о чем свидетельствует повышение ДНК ВГВ и активности АЛТ по сравнению с показателями до начала лечения. Для того, чтобы снизить риск возникновения резистентности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Зеффикс, следует рассмотреть вопрос об изменении терапии в случае, если содержание ДНК ВГВ в сыворотке крови сохраняется на определяемом уровне в течение 24 недель лечения или более. У пациентов с YMDD мутантным вариантом ВГВ следует рассмотреть возможность добавления альтернативного препарата без перекрестной резистентности к ламивудину. Для лечения пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получающих в настоящее время или планирующих начать лечение препаратом Зеффикс или комбинацией ламивудина и зидовудина, следует поддерживать дозу ламивудина, назначенную для лечения ВИЧ-инфекции (как правило, 150 мг два раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами). Особые группы пациентов. Пациенты с нарушением функции почек: препарат в данной лекарственной форме противопоказан пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Пациенты с нарушением функции печени: данные, полученные у пациентов с нарушением функции печени, в том числе, у пациентов с терминальной печеночной недостаточностью, ожидающих пересадку печени, показывают, что фармакокинетика ламивудина при нарушении функции печени существенно не изменяется. Основываясь на этих данных, при печеночной недостаточности, если она не сопровождается почечной недостаточностью, не требуется коррекции дозы препарата Зеффикс. Пациенты пожилого возраста: у пациентов пожилого возраста обычное возрастное снижение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин. Дети: безопасность и эффективность препарата Зеффикс у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлены. |
| Показания к применению | Препарат Зеффикс показан для лечения хронического гепатита В у взрослых с: компенсированным заболеванием печени с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением активности сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологическими признаками активного воспалительного процесса в печени и/или фиброза. Возможность начала лечения ламивудином следует рассматривать только в случае, если применение альтернативного противовирусного средства с более высоким генетическим барьером недоступно или противопоказано; декомпенсированным заболеванием печени в комбинации со вторым препаратом, не обладающим перекрестной резистентностью к ламивудину. |
| Действие | Фармакодинамика. Механизм действия. Ламивудин является противовирусным препаратом, обладающим высокой активностью в отношении вируса гепатита В (ВГ В), доказанной на протестированных клеточных линиях и при экспериментальном заражении животных. Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин метаболизируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой исходного соединения. In vitro внутриклеточный период полувыведения ламивудина трифосфата в гепатоцитах составляет 17−19 ч. Ламивудина трифосфат является субстратом для ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК. Ламивудина трифосфат не оказывает влияния на нормальный клеточный метаболизм дезоксинуклеотидов. Ламивудина трифосфат также является слабым ингибитором альфа- и бета -ДнК-полимераз млекопитающих. Кроме того, ламивудина трифосфат не оказывает существенного влияния на содержание ДНК в клетках млекопитающих. В исследованиях по определению возможного влияния на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК, у ламивудина не были выявлены значимые токсические эффекты. Ламивудин обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, на короткий промежуток времени включается в ее цепочку и не ингибирует y-полимеразу митохондриальной ДНК. Фармакокинетика. Всасывание. Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80−85%. При приеме внутрь среднее время (Тmах) достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (Сmах) составляет приблизительно 1 ч. При назначении препарата в терапевтических дозах, то есть 100 мг 1 раз в сутки, Сmах составляет приблизительно 1,1 — 1,5 мкг/мл, самый низкий уровень концентрации составил 0,015−0,20 мкг/мл. Прием ламивудина вместе с пищей удлиняет Тmах и снижает Сmах (до 47%), при этом прием пищи не влияет на общую степень всасывания ламивудина, рассчитанную на основании значения AUC (фармакокинетическая кривая «концентрация-время»). Таким образом, ламивудин можно принимать независимо от приема пищи. Распределение. При внутривенном введении объем распределения ламивудина составляет в среднем 1,3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин характеризуется линейной фармакокинетикой и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Ограниченные данные свидетельствуют, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и достигает спинномозговой жидкости. Через 2−4 ч после приема внутрь соотношение концентрации ламивудина в ликворе и сыворотке составляет приблизительно 0,12. Метаболизм. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими препаратами невысока вследствие ограниченного метаболизма препарата в печени (5−10%) и незначительной степени связывания с белками плазмы крови. Влияние других веществ на фармакокинетику ламивудина. In vitro ламивудин является субстратом белков MATE1, MATE2-K и OCT2. Показано, что триметоприм (ингибитор данных переносчиков лекарственных средств) при одновременном применении с сульфаметоксазолом повышает концентрацию ламивудина в плазме крови. Ламивудин является субстратом белка-переносчика ОСТ1, обеспечивающего всасывание в печени. Поскольку выведение печенью играет минимальную роль в клиренсе ламивудина, маловероятно, что лекарственные взаимодействия, обусловленные ингибированием ОСТ 1, имеют клиническое значение. Ламивудин является субстратом Р-gp и BCRP in vitro, однако за счет его высокой биодоступности маловероятно, что эти переносчики играют значимую роль во всасывании ламивудина. Поэтому маловероятно, что одновременное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами этих эффлюксных переносчиков, повлияет на распределение и выведение ламивудина. Влияние ламивудина на фармакокинетику других веществ. In vitro ламивудин демонстрирует отсутствие или незначительную способность к ингибированию переносчиков лекарственных средств: транспортера органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), ОАТР1В3, белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или Р-гликопротеина (P-gp), белка экструзии лекарственных средств и токсинов 1 (МАТЕ1), МАТЕ2-К или транспортера органических катионов 3 (OCT3). Таким образом, не ожидается, что ламивудин будет влиять на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами данных переносчиков лекарственных средств. In vitro ламивудин является ингибитором белков OCT1 и OCT2 со значениями ИК50 17 и 33 мкМ соответственно, однако ламивудин характеризуется незначительной способностью влиять на концентрации субстратов белков OCT1 и OCT2 в плазме крови при терапевтических уровнях экспозиции препарата (до 300 мг, что в три раза превышает максимальную рекомендованную дозу для лечения ВГ В). Выведение. Системный клиренс ламивудина составляет в среднем около 0,3 л/ч/кг. Период полувыведения — приблизительно 5−7 ч. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции с помощью системы транспорта органических катионов. на долю почечного клиренса приходится около 70% выведения ламивудина. Особые группы пациентов. Дети. Фармакокинетика ламивудина у детей не отличается от фармакокинетики у взрослых. Однако у детей клиренс ламивудина при приеме препарата внутрь, скорректированный в зависимости от массы тела, выше, чем у взрослых, что выражается в снижении показателя AUC у детей. Наиболее высокие значения клиренса ламивудина наблюдаются у детей в возрасте 2 лет и снижаются к 12 годам, приближаясь к таковым у взрослых. Равновесная AUC ламивудина была сопоставима у детей при применении препарата в дозе 3 мг/кг 1 раз в сутки и у взрослых при приеме 100 мг/сутки. Рекомендованная доза ламивудина для детей от 2 до 11 лет, составляющая 3 мг/кг 1 раз в сутки (максимально до 100 мг 1 раз в сутки), способна обеспечить сравнимую с дозой для взрослых (100 мг в сутки) экспозицию ламивудина. Данные по фармакокинетике ламивудина у детей младше 2 лет ограничены. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста обычное возрастное снижение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин. Пациенты с нарушением функции почек. Исследования показали, что у пациентов с почечной недостаточностью нарушение функции почек влияет на выведение ламивудина из организма. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать. Пациенты с нарушением функции печени. По результатам исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью (не инфицированных ВИЧ и ВГ В) установлено, что ламивудин хорошо переносится данной категорией пациентов, не вызывая изменений лабораторных показателей или профиля нежелательных реакций ламивудина. нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ламивудина. Ограниченные данные о пациентах, которым была проведена трансплантация печени, демонстрируют, что нарушение функции печени незначительно влияет на фармакокинетику ламивудина при условии отсутствия сопутствующей почечной недостаточности. Беременные. У женщин на поздних сроках беременности фармакокинетика ламивудина при приеме внутрь сходна с таковой у небеременных женщин. Концентрация ламивудина в сыворотке крови новорожденных в момент рождения была такой же, как в сыворотке крови матери и пуповинной крови. |
| Меры предосторожности | Повышенная чувствительность к ламивудину или к любому другому компоненту препарата; пациенты с нарушением функции почек, с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин; детский возраст до 18 лет (для данной лекарственной формы). Применение при беременности и в период грудного вскармливания, влияние на фертильность. Фертильность. В исследованиях репродуктивной функции у животных не было выявлено влияние ламивудина на фертильность самцов или самок. Беременность. Результаты исследований применения ламивудина на животных показали увеличение количества ранних эмбриональных потерь у кроликов в отличие от крыс. Также было установлено, что при применении у человека ламивудин проникает через плаценту. Доступные данные Регистра применения антиретровирусных препаратов в период беременности, сообщающие более чем о 1000 исходах беременностей, в течение которых женщины принимали ламивудин в первом триместре, и более чем о 1000 исходах беременностей, в течение которых женщины принимали ламивудин во втором и третьем триместрах, показывают отсутствие мальформативного и фетального/неонатального влияния. Менее 1% этих женщин получали лечение ламивудином по поводу ВГ В, тогда как большинство получали лечение по поводу ВИЧ в более высоких дозах и с другими сопутствующими препаратами для лечения ВИЧ. Препарат Зеффикс может применяться во время беременности в случае клинической необходимости. Если беременность наступила во время лечения ламивудином, то следует иметь ввиду, что после отмены препарата может развиться обострение гепатита В. Период грудного вскармливания. На основании данных, полученных более чем от 200 пар мать-ребенок, получавших лечение по поводу ВИЧ-инфекции, сывороточная концентрация ламивудина у детей, находящихся на грудном вскармливании, матери которых получали лечение по поводу ВИЧ-инфекции, очень низкая (менее 4% от сывороточной концентрации ламивудина у матери) и постепенно снижается до не поддающегося обнаружению уровня по достижении ребенком возраста 24 недель. Общее количество ламивудина, которое получает ребенок с грудным молоком, очень мало и, таким образом, может привести к экспозиции, не оказывающей оптимального противовирусного эффекта. наличие гепатита В у матери не является противопоказанием к грудному вскармливанию ребенка, если у новорожденного проводится адекватная профилактика гепатита В при рождении. Кроме того, нет никаких доказательств того, что низкая концентрация ламивудина в грудном молоке человека приводит к развитию побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании. Таким образом, возможность грудного вскармливания можно рассматривать у кормящих матерей, получающих Зеффикс® для лечения ВГ В, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины. В тех случаях, когда передача ВГ В от матери ребенку произошла, несмотря на адекватную профилактику, следует рассмотреть возможность прекращения грудного вскармливания для снижения риска возникновения мутаций резистентности к ламивудину у новорожденного. Митохондриальная дисфункция. В исследованиях in vitro и in vivo показано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов вызывают повреждение митохондрий различной степени. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения. |
| Возможные побочные эффекты | Частота встречаемости нежелательных реакций и отклонений лабораторных показателей от нормы (за исключением повышения активности ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ) и креатинфосфокиназы (КФК), см. информацию, представленную ниже) была сходной между пациентами, получавшими плацебо и ламивудин. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были недомогание и утомляемость, инфекции дыхательных путей, дискомфорт в горле и в области миндалин, головная боль, дискомфорт и боль в области живота, тошнота, рвота и диарея. Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Категории частоты встречаемости относятся только к нежелательным реакциям, которые были расценены по крайней мере как возможно связанные с ламивудином. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (> 1/1 000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). Категории частоты встречаемости нежелательных реакций основываются преимущественно на данных клинических исследований, включавших в общей сложности 1171 пациента с хроническим гепатитом В, которые получали лечение ламивудином в дозе 100 мг. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно — тромбоцитопения. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко — лактоацидоз. Нарушения со стороны иммунной системы: редко — ангионевротический отек. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности АЛТ. Были зарегистрированы случаи обострения гепатита, выявленные преимущественно по повышению активности АЛТ в сыворотке крови, во время и после прекращения лечения ламивудином. Большинство явлений разрешалось без лечения, однако в очень редких случаях наблюдались явления с летальным исходом. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей: часто — повышение активности КФК, мышечные нарушения, включая миалгию и спазмы; неизвестно — рабдомиолиз. Дети. На основании ограниченных данных исследований с участием детей в возрасте от 2 до 17 лет не было выявлено новых проблем безопасности по сравнению со взрослыми. Другие особые группы пациентов. У ВИЧ-инфицированных пациентов отмечались случаи развития панкреатита и периферической нейропатии (или парестезии). У пациентов с хроническим гепатитом В различий по частоте встречаемости этих явлений между пациентами, получавшими плацебо и получавшими ламивудин, не отмечено |
| Условия хранения | Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 °C. |
