| Действие | Фармакодинамика. Валсартан-Гидрохлоротиазид-Акрихин — комбинированный гипотензивный препарат, в состав которого входят антагонист рецепторов ангиотензина II (АРАII) и тиазидный диуретик. Ангиотензин II является активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и образуется из ангиотензина I при участии ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффектов, включающих в первую очередь как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции артериального давления (АД). Являясь сильным сосудосуживающим средством, ангиотензин II вызывает прямой прессорный ответ. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке ионов натрия. Валсартан — селективный антагонист рецепторов ангиотензина II. Оказывает избирательное антагонистическое действие на рецепторы подтипа АТ1, ответственные за вазопрессорное действие ангиотензина II. Увеличение в сыворотке крови концентрации ангиотензина II вследствие блокады валсартаном АТ1-рецепторов может стимулировать свободные рецепторы подтипа АТ2, что уравновешивает эффекты, связанные со стимуляцией АТ1-рецепторов. Не обладает агонистической активностью в отношении АТ1-рецепторов. Не ингибирует АПФ. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Точкой приложения действия тиазидных диуретиков являются дистальные извитые почечные канальцы. При воздействии тиазидных диуретиков на высокочувствительные рецепторы дистальных канальцев коркового слоя почек происходит подавление реабсорбции ионов натрия и хлора. Подавление ко-транспортной системы натрия и хлора, по-видимому, происходит за счет конкуренции за участки связывания ионов хлора, в результате чего экскреция ионов натрия и хлора увеличивается примерно в одинаковой степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК), вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение почками калия и, следовательно, снижение содержания калия в сыворотке крови. Фармакокинетика. Валсартан. Всасывание. После приема внутрь максимальная концентрация (Сmax) валсартана в плазме крови достигается через 2−4 часа. Средняя величина биодоступности составляет 23%. При приеме валсартана одновременно с пищей отмечается уменьшение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 48%, хотя приблизительно через 8 ч после приема препарата концентрации валсартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей выравниваются. Уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно назначать вне зависимости от времени приема пищи. Распределение. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94−97%), преимущественно с альбумином. После внутривенного введения валсартана объем распределения в период равновесного состояния составляет около 17 л, что указывает на то, что валсартан не распределяется в тканях в значительной степени. Метаболизм. Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% дозы определяется в виде метаболитов). Гидрокси-метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее 10% от AUC валсартана). Данный метаболит фармакологически неактивен. Выведение. Фармакологическая кривая валсартана носит нисходящий мультиэкспоненциальный характер. Валсартан выводится через кишечник (около 83% дозы) и почками (около 13% дозы) преимущественно в неизмененном виде. После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч, его почечный клиренс составляет 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). Период полувыведения валсартана составляет 6 часов. В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении валсартана изменений кинетических показателей не отмечалось. При приеме валсартана 1 раз в сутки кумуляция незначительная. Концентрации валсартана в плазме крови у женщин и мужчин одинаковы. Гидрохлоротиазид. Всасывание. После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида происходит быстро, время достижения максимальной концентрации (ТСmax) — около 2 ч. В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы. Одновременный прием гидрохлоротиазида с пищей может приводить как к увеличению, так и уменьшению системной биодоступности по сравнению с приемом натощак, однако величина этих эффектов мала и клинически незначима. При приеме внутрь абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 70%. Распределение. Фармакокинетика гидрохлоротиазида в фазах распределения и выведения в целом описывается биэкспоненциальной нисходящей кривой. Видимый объем распределения составляет 4−8 л/кг. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альбуминами) составляет 40−70%. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в концентрации, в три раза превышающей плазменную. Метаболизм. Гидрохлоротиазид элиминируется в практически неизмененном виде. Выведение. Период полувыведения конечной фазы составляет 6−15 ч. При повторном применении препарата кинетика гидрохлоротиазида не изменяется, при назначении препарата однократно в сутки накопление препарата минимально. Более 95% абсорбировавшейся дозы выводится почками в неизмененном виде. Валсартан/гидрохлоротиазид. При совместном применении с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида снижается примерно на 30%. Сопутствующий прием гидрохлоротиазида не оказывает существенного влияния на кинетику валсартана. Отмеченное взаимодействие не оказывает влияния на эффективность комбинированного применения валсартана и гидрохлоротиазида. Отчетливый антигипертензивный эффект данной комбинации превышает эффект каждого из компонентов в отдельности. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У некоторых пациентов пожилого возраста AUC валсартана была несколько больше, чем у пациентов молодого возраста, однако это не было клинически значимым. Ограниченные данные позволяют предположить, что у пациентов пожилого возраста (как здоровых, так и пациентов с артериальной гипертензией) системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых молодых добровольцев. Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с клиренсом креатинина (КК) 30−70 мл/мин коррекции дозы препарата не требуется. В настоящее время нет данных по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК? 30 мл/мин) и у пациентов, получающих гемодиализ. Валсартан не выводится с помощью гемодиализа из-за значительного связывания с белками крови. В то же время гемодиализ позволяет эффективно выводить из организма гидрохлоротиазид. При наличии почечной недостаточности средние пики концентрации в плазме крови и значения AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а скорость экскреции снижается. У пациентов с нарушением функции почек от легкой до средней степени тяжести период полувыведения увеличивается практически вдвое. Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой (5−6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (7−9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести AUC валсартана в среднем в 2 раза больше по сравнению со здоровыми добровольцами (соответствующего возраста, пола и массы тела). Фармакокинетических исследований у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не проводилось. Поскольку нарушение функции печени не оказывает клинически значимого влияния на кинетику гидрохлоротиазида, коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции печени не требуется. Противопоказано применение препарата Валсартан-Гидрохлоротиазид-Акрихин пациентам с тяжелыми (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени. У пациентов с обструкцией желчевыводящих путей препарат Валсартан-Гидрохлоротиазид-Акрихин следует применять с осторожностью. |
| Возможные побочные эффекты | Комбинация валсартан/гидрохлоротиазид. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто — дегидратация. Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — парестезия; очень редко — головокружение; частота неизвестна — обморок. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — снижение остроты зрения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — шум в ушах. Нарушения со стороны сосудов: нечасто — выраженное снижение АД, периферические отеки. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель; частота неизвестна — некардиогенный отек легких. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — тошнота; очень редко — диарея. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — миалгия; очень редко — артралгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — нарушение функции почек. Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — повышенная утомляемость. Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна — повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови, повышение креатинина в сыворотке крови, гипокалиемия, гипонатриемия, нейтропения, повышение азота мочевины крови. Аллергические реакции: редко — ангионевротический отек. Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — повышенная утомляемость; очень редко — носовое кровотечение, вирусная инфекция, лихорадка. В клинической практике применения комбинации валсартан/гидрохлоротиазид также наблюдались следующие побочные эффекты (частота неизвестна): боль в животе, боли в верхней части живота, тревога, артрит, астения, боль в спине, бронхит (в т.ч. острый), боль в груди, постуральное головокружение, диспепсия, одышка, сухость слизистой оболочки полости рта, носовые кровотечения, эректильная дисфункция, гастроэнтерит, головная боль, повышенное потоотделение, гипестезия, гриппоподобное состояние, бессонница, растяжение связок, мышечные спазмы, мышечный гипертонус, заложенность носа, назофарингит, тошнота, боль в шее, периферические отеки, средний отит, боль в конечностях, учащенное сердцебиение, боль в гортани и глотке, пирексия, гипертермия, синусит, сонливость, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, вертиго, вирусные инфекции, нарушение зрения. Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением каждого компонента в отдельности. Валсартан. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — снижение гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — реакции повышенной чувствительности/аллергические реакции, включая сывороточную болезнь. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна — повышение содержания калия в сыворотке крови, гипонатриемия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго. Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна — васкулит. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — боль в животе. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — повышение активности «печеночных» ферментов. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — отек Квинке, кожная сыпь, кожный зуд. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — почечная недостаточность. В клинической практике применения валсартана также наблюдались следующие побочные эффекты (частота неизвестна) у пациентов с артериальной гипертензией независимо от их причинной связи с препаратом: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, головная боль, бессонница, снижение либидо, тошнота, отеки, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции. Гидрохлоротиазид. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения (иногда в сочетании с пурпурой); очень редко — агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия, лейкопения, частота неизвестна — апластическая анемия. Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — реакции повышенной чувствительности. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — повышение концентрации липидов в плазме крови (особенно на фоне высоких доз гидрохлоротиазида), часто — гипомагниемия и гиперурикемия, редко — гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и ухудшение течения сахарного диабета; очень редко — гипохлоремический алкалоз. Нарушения психики: редко — депрессия, нарушения сна. Нарушения со стороны нервной системы: редко — головная боль, головокружение, парестезия. Нарушения со стороны органа зрения: редко — нарушение зрения (особенно в первые несколько недель лечения); частота неизвестна — острый приступ закрытоугольной глаукомы. Нарушения со стороны сердца: редко — аритмия. Нарушения со стороны сосудов: часто — ортостатическая гипотензия (может усиливаться при употреблении алкоголя, седативных или обезболивающих средств). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — респираторный дистресс-синдром, включая отек легких и пневмонит. Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — снижение аппетита, умеренно выраженная тошнота, рвота; редко — дискомфорт в животе, запор, диарея; очень редко — панкреатит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — внутрипеченочный холестаз или желтуха. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — нарушение функции почек, острая почечная недостаточность. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — крапивница или другие формы кожной сыпи; редко — фотосенсибилизация; очень редко — некротизирующий васкулит, токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобные реакции, обострение кожных проявлений системной красной волчанки; частота неизвестна — мультиформная эритема. Нарушения со стороны мышц, скелета и соединительной ткани: частота неизвестна — мышечные спазмы. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто — импотенция. Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна — гипертермия, астения. |
