| Действие | Силденафил мощный селективный ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ-5. Поскольку ФДЭ-5, ответственная за распад цГМФ, содержится не только в кавернозном теле полового члена, но и в сосудах легких, силденафил, являясь ингибитором этого фермента, увеличивает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов и вызывает их расслабление. У пациентов с легочной гипертензией прием силденафила приводит к расширению сосудов легких и, в меньшей степени, других сосудов. Силденафил селективен в отношении ФДЭ-5 in vitro. Его активность в отношении ФДЭ-5 превосходит активность в отношении других известных изоферментовФДЭ: ФДЭ-6, участвующей в передаче светового сигнала в сетчатой оболочке глаза в 10 раз; ФДЭ-1 в 80 раз; ФДЭ-2, ФДЭ-4, ФДЭ-7 — ФДЭ-11 более чем в 700 раз. Активность силденафила в отношении ФДЭ-5 примерно в 4000 раз превосходит его активность в отношении ФДЭ-3, цАМФ-специфической ФДЭ, участвующей в сокращении сердца. Силденафил вызывает небольшое и преходящее снижение АД, которое в большинстве случаев не сопровождается клиническими симптомами. После приема силденафила внутрь в дозе 100 мг максимальное снижение сАД и дАД в положении лежа составило в среднем 8,3 и 5,3 мм рт. ст. соответственно. После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у здоровых мужчин-добровольцев отмечалось максимальное снижение сАД и дАД в положении лежа в среднем на 9,0 и 8,4 мм рт. ст. соответственно. После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с системной артериальной гипертензией сАД и дАД снижалось в среднем на 9,4 и 9,1 мм рт. ст. соответственно. У пациентов с легочной гипертензией, получавших силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки, снижение АД было менее выраженным: сАД и дАД снижалось на 2 мм рт. ст. При однократном приеме внутрь в дозах до 100 мг здоровыми добровольцами силденафил не оказывал существенного влияния на показатели ЭКГ. При применении препарата в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легочной гипертензией клинически значимые изменения ЭКГ не выявлялись. При изучении гемодинамических эффектов силденафила при однократном приеме внутрь в дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелым коронарным атеросклерозом (стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии более 70%) среднее сАД и дАД в покое снизилось на 7 и 6% соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Систолическое давление в легочной артерии снижалось в среднем на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток в стенозированных коронарных артериях. У некоторых пациентов через 1 час после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсуорта-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности цветовосприятия (синего/зеленого цветов); через 2 часа после приема препарата эти изменения исчезали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ-6, участвующей в процессе передачи света в сетчатой оболочке глаза. Силденафил не оказывает влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, данные электроретинографии, внутриглазное давление или диаметр зрачка.У пациентов с подтвержденной начальной возрастной дегенерацией макулы силденафил при однократном приеме в дозе 100 мг не вызывал существенных изменений зрительных функций, в частности остроты зрения, оцениваемой с помощью решетки Амслера, способности различать цвета светофора, оцениваемые методом периметрии Хамфри, и преходящих нарушений зрительных функций, оцениваемых с помощью метода фотостресса. Эффективность у взрослых пациентов с легочной гипертензией (ЛГ). Исследовали эффективность силденафила у 278 пациентов с первичной легочной гипертензией, ассоциировавшейся с диффузными заболеваниями соединительной ткани (30%), и легочной гипертензией, развившейся после хирургического лечения врожденных пороков сердца (7%). У большинства пациентов имелся II (107; 39%) или III (160; 58%) функциональный класс легочной гипертензии по классификации ВОЗ, реже определялись I (1; 0,4%) или IV (9; 3%) функциональные классы. Пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 45% или фракцией укорочения размера левого желудочка менее 0,2 в исследование не включали, так же как и пациентов, для которых оказалась неэффективной терапия бозентаном. Силденафил в дозах 20, 40 или 80 мг применяли вместе со стандартной терапией (пациенты контрольной группы получали плацебо). Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 12 недель после начала лечения. Во всех трех группах пациентов, получавших силденафил в разных дозах, она достоверно увеличивалась по сравнению с плацебо. Увеличение пройденной дистанции (с поправкой на плацебо) составило 45, 46 и 50 у больных, получавших силденафил в дозах 20, 40 и 80 мг соответственно. Достоверных различий между группами больных, принимавших силденафил, не выявлено. Улучшение в результатах теста 6-минутной ходьбы отмечалось после 4 нед терапии. Данный эффект сохранялся на 8-й и 12-й нед терапии. Средний терапевтический эффект последовательно наблюдался в результатах теста 6-минутной ходьбы во всех группах силденафила по сравнению с плацебо в популяциях пациентов, специально отобранных по следующим признакам: демографическим, географическим и по особенностям заболевания. Базовые параметры (тест ходьбы и гемодинамика) и эффекты в основном были схожими в группах пациентов с легочной гипертензией различных функциональных классов по ВОЗ и различных этиологий. Статистически значимое повышение результатов теста 6-минутной ходьбы наблюдалось в группе пациентов, получавших 20 мг силденафила. Для пациентов с легочной гипертензией функциональных классов II и III улучшение результатов теста 6-минутной ходьбы, скорректированные по плацебо, составляет 49 и 45 м соответственно. У пациентов, получавших силденафил во всех дозах, среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг, снижение давления в легочной артерии с поправкой на эффект плацебо составило: 2,7 мм рт. ст., 3,0 мм рт. ст. и 5,1 мм рт. ст., соответственно. Кроме того, выявлялось улучшение следующих показателей: сопротивление легочных сосудов, давление в правом предсердии и сердечный выброс. Изменения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и системного АД были незначительными. Степень снижения сопротивления легочных сосудов превосходила степень снижения периферического сосудистого сопротивления. У пациентов, получавших силденафил, выявили тенденцию к улучшению клинического течения заболевания, в частности снижение частоты госпитализаций по поводу легочной гипертензии. Доля пациентов, состояние которых улучшилось, по крайней мере, на один функциональный класс по классификации ВОЗ в течение 12 недель в группах силденафила была выше (28, 36 и 42% пациентов, получавших силденафил в дозах 20, 40 и 80 мг соответственно), чем в группе плацебо (7%). Кроме того, лечение силденафилом по сравнению с плацебо приводило к улучшению качества жизни, особенно по показателям физической активности, и тенденции к улучшению индекса одышки Борга. Процент пациентов, которым к стандартной терапии пришлось добавить препарат еще одного класса, в группе плацебо был выше (20%), чем в группах пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг (13%), 40 мг (16%) и 80 мг (10%). Информация по долгосрочной выживаемости. В продленном исследовании было установлено, что Ревацио® повышает выживаемость пациентов с ЛГ. Эффективность у взрослых пациентов с легочной гипертензией при совместном применении с эпопростенолом. Эффективность силденафила изучали у 267 пациентов со стабильным течением легочной гипертензии на фоне в/в введения эпопростенола. В исследование включали пациентов с первичной легочной гипертензией, ассоциировавшейся с диффузными заболеваниями соединительной ткани, и легочной гипертензией, развившейся после хирургического лечения врожденных пороков сердца. Пациенты были рандомизированы на группы плацебо и силденафила (с фиксированной титрацией, начиная с дозы 20, до 40 и затем 80 мг, 3 раза в сутки) при комбинированной терапии с в/в введением эпопростенола. Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 16 недель после начала лечения. Увеличение пройденной дистанции в группе силденафила составило 30,1 м против 4,1 м в группе плацебо. У пациентов, принимавших силденафил, среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось на 3,9 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо. Клинические исходы. Терапия силденафилом значительно увеличивала время до клинического ухудшения ЛГ по сравнению с плацебо. По оценке Каплана-Майера у пациентов, получающих плацебо, риск развития ухудшения был в три раза выше. Период времени до клинического ухудшения определялся как время от рандомизации пациентов до первых признаков ухудшения (летальный исход, трансплантация легкого, инициирование терапии бозентаном или изменение дозы эпопростенола из-за клинического ухудшения). У 23 пациентов из группы плацебо отмечали признаки клинического ухудшения (17,6%), в то время как в группе силденафила ухудшение отмечалось у 8 пациентов (6%). Пропорция пациентов с ухудшением (расчет по методу Каплана-Майера, доверительный интервал 95%) была следующей: плацебо — 0,187 (0,12−0,26); Ревацио® — 0,062 (0,002−0,1). Эффективность и безопасность применения силденафила у взрослых пациентов с ЛГ (при одновременном применении с бозентаном). В целом, профиль побочных эффектов в двух группах (одновременное применение силденафила и бозентана и монотерапия бозентаном) был одинаковый и соответствовал профилю побочных эффектов при применении силденафила Фармакокинетика. Всасывание. Силденафил быстро всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 41% (25−63%). Cmax силденафила в плазме крови достигается через 30−120 минут (в среднем через 60 минут) после приема внутрь натощак. После приема силденафила 3 раза в сутки в диапазоне доз от 20 до 40 мг AUC и Cmax увеличиваются пропорционально дозе. При приеме силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки его концентрация в плазме крови увеличивается нелинейно. При одновременном приеме с жирной пищей скорость всасывания силденафила снижается: время достижениямаксимальной концентрации TСmax увеличивается на 60 минут, а Cmax уменьшается в среднем на 29%, однако степень всасывания существенно не изменяется (AUC снижается на 11%). Распределение. Объем распределения силденафила в равновесном состоянии (VSS) силденафила составляет в среднем 105л. После приема внутрь силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки Cmax силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113нг/мл. Связывание силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96% и не зависит от общей концентрации силденафила. Cmax свободного силденафила в плазме крови составляет в среднем 4,52нг/мл (9,5 нМ). Через 90 минут после приема препарата в сперме здоровых добровольцев обнаружено менее 0,0002% дозы силденафила (в среднем — 188нг). Метаболизм. Силденафил метаболизируется главным образом в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (минорный путь). Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Селективность действия этого метаболита на фосфодиэстеразу (ФДЭ) сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ-5 in vitro составляет около 50% активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови составляет около 40% концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему превращению: конечный T½ его составляет около 4 часов. У пациентов с легочной гипертензией соотношение концентраций N-деметильного метаболита и силденафила выше. Концентрация N-деметильного метаболита в плазме крови составляет около 72% от таковой силденафила (20мг 3 раза в сутки). Вклад метаболита в фармакологическую активность силденафила составляет 36%, его вклад в клинический эффект препарата неизвестен. Выведение. Общий клиренс силденафила составляет 41л/ч, а конечный T½ — 3−5 часов. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов, в основном через кишечник (около 80% дозы), и в меньшей степени, почками (около 13% дозы). Пожилые пациенты. У пожилых пациентов (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила и его активного N-деметильного метаболита в плазме крови примерно на 90% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18−45 лет). Поскольку связывание силденафила с белками плазмы крови зависит от возраста пациента, концентрация свободного силденафила в плазме крови у пожилых пациентов выше примерно на 40%. Нарушение функции почек. При легкой и умеренной степени почечной недостаточности (Cl креатинина 30−80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к увеличению AUC на 100% и Cmax на 88% по сравнению с показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC и Cmax N-деметильного метаболита выше на 200 и 79% соответственно, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Нарушение функции печени. У добровольцев с нарушениями функции печени легкой или средней степени (стадии, А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (85%) и Cmax (47%) по сравнению с показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалась. Популяционная фармакокинетика. При изучении фармакокинетики силденафила у пациентов с легочной гипертензией в популяционную фармакокинетическую модель включали возраст, пол, расовую принадлежность, показатели функции почек и печени. Данные, которые использовали для популяционного анализа, включали в себя широкий спектр демографических и лабораторных параметров, связанных с состоянием функции печени и почек. Демографические показатели, а также параметры функции печени или почек не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику силденафила у пациентов с легочной гипертензией. У пациентов с легочной гипертензией после приема силденафила в дозах от 20 до 80 мг 3 раза в сутки его средние равновестные концентрации (CSS) были на 20−50% выше, чем у здоровых добровольцев. Cmin силденафила в плазме крови была в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Полученные данные указывают на снижение клиренса и/или увеличение биодоступности силденафила после приема внутрь у пациентов с легочной гипертензией по сравнению со здоровыми добровольцами. |
| Меры предосторожности | Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата. Веноокклюзионная болезнь легких. Совместное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любой форме. Совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазолом, итраконазолом и ритонавиром), Совместное применение ингибиторов ФДЭ 5, включая силденафил, гипотензивными средствами стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, так как это может приводить к симптоматической артериальной гипотензии. Потеря зрения в одном глазу вследствие передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, наследственные дегенеративные заболевания сетчатой оболочки глаза (пигментный ретинит). Тяжелое нарушение функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе. Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст., диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.). Непереносимость лактазы, дефецит лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции. Возраст до 18 лет (исследования эффективности и безопасности не проводились). С осторожностью: I или IV (эффективность и безопасность не установлены) функциональные классы легочной гипертензии ЛАГ). Анатомическая деформация пениса (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) и заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз). Заболевания, сопровождающиеся кровотечением, или обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, жизнеугрожающие аритмии, артериальная гипертензия (АД более 170/100 мм рт. ст.), обструкция выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), редко встречающийся синдром множественной системной атрофии, проявляющийся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы, гиповолемия. Совместное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицином, саквинавиром, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) и альфа-адреноблокаторами. Совместное применение с индукторами изофермента CYP3A4. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. В опытах на животных препарат не оказывал прямого или непрямого нежелательного действия на течение беременности, развитие эмбриона/плода. Исследования на животных показали токсическое воздействие по отношению к постнатальному развитию. Поскольку адекватные контролируемые исследования применения силденафила у беременных не проводились, применять препарат Ревацио®во время беременности можно только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли силденафил в грудное молоко. При необходимости применения препарата Ревацио® в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Доклинические исследования не показали отрицательного влияния силденафила на фертильность. |
| Возможные побочные эффекты | Побочные явления распределены по системе классификации MedDRA по системам органов и частоте: очень частые (> 1/10), частые (> 1/100, <1/10), редкие (> 1/1000, <1/100), очень редкие (<1/1000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Инфекции и инвазии: часто воспаление подкожной клетчатки, грипп, неуточненный синусит. Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто неуточненная анемия. Метаболизм и питание: часто задержка жидкости (отеки). Психические нарушения: часто бессонница, тревога. Со стороны ЦНС: очень часто головная боль; часто тремор, парестезия, неуточненное чувство жжения, гипестезия; частота неизвестна мигрень. Со стороны органа зрения: часто кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, неуточненные нарушения зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, воспаление глаз, покраснение глаз; редко снижение остроты зрения, диплопия, нарушение чувствительности глаза. Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто вертиго; частота неизвестна внезапная глухота. Сосудистые нарушения: очень часто гиперемия (покраснение кожи лица); частота неизвестна снижение АД. Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто неуточненный бронхит, носовое кровотечение, неуточненный ринит, кашель, заложенность носа. Со стороны ЖКТ: очень часто диарея, диспепсия; часто неуточненный гастрит, неуточненный гастроэнтерит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто алопеция, эритема, повышенное потоотделение в ночное время суток; частота неизвестна кожная сыпь. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто боль в конечностях; часто миалгия, боль в спине. Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто гинекомастия, гемоспермия; частота неизвестна приапизм, длительная эрекция. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто лихорадка. Общая частота прекращения лечения препаратом Ревацио® в рекомендуемой дозе 20 мг 3 раза в сутки была низкой и не отличалась от таковой в группе плацебо (2,9%). В плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект адъювантной терапии препаратом Ревацио® как дополнения к в/в введению эпопростенола. 134 пациента с ЛАГ получали препарат Ревацио® в суточных дозах от 20 до 80 мг 3 раза в сутки и эпопростенол, и 131 пациент получал плацебо и эпопростенол. Продолжительность лечения составила 16 нед. Общая частота прекращения терапии из-за неблагоприятных событий в группе силденафил/эпопростенол составляла 5,2% по сравнению с 10,7% в группе плацебо/эпопростенол. |
