| Действие | Фармакодинамика. Валсартан. Валсартан является селективным ангиотензина II рецепторов антагонистом для приема внутрь, небелковой природы. Оказывает избирательное антагонистическое действие на рецепторы подтипа АТ1. Следствием блокады АТ1 — рецепторов является повышение плазменной концентрации ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные рецепторы подтипа АТг, что уравновешивает эффекты, связанные со стимуляцией ATi — рецепторов. Валсартан не обладает агонистической активностью в отношении AT1 — рецепторов. Его сродство к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20000 раз больше, чем к рецепторам подтипа AT;. Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ эффекты брадикинина и субстанции Р не потенцируются, поэтому при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II маловероятно развитие сухого кашля. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. При лечении артериальной гипертензии валсартан снижает артериальное давление (АД), не влияя на частоту сердечных сокращений (ЧСС). После приема внутрь разовой дозы валсартана антигипертензивный эффект развивается в течение 2-х часов, а максимальное снижение АД достигается в течение 4−6 часов. Антигипертензивный эффект валсартана сохраняется в течение 24 часов. При повторных назначениях валсартана максимальное снижение АД, вне зависимости от дозы, достигается через 2−4 недели и сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Комбинация с гидрохлоротиазидом позволяет достичь значимого дополнительного снижения АД. Внезапное прекращение приема валсартана не сопровождается синдромом «отмены» (резким подъемом АД или другими нежелательными клиническими последствиями). Гидрохлоротиазид. Тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает гипотензивным действием, которое обусловлено расширением артериол. Практически не оказывает влияния на нормальные показатели АД. Диуретический эффект развивается через 1−2 часа после приема препарата внутрь, достигает максимума через 4 часа и сохраняется в течение 6−12 часов. Антигипертензивное действие наступает через 3−4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3−4 недели. Фармакокинетика. Валсартан. Валсартан быстро всасывается после приема внутрь, однако степень абсорбции варьируется в широких пределах. Средняя величина абсолютной биодоступности валсартана составляет 23%. Время, необходимое для достижения максимальной концентрации — 2 часа. При приеме препарата внутрь, однократно в сутки, накопление его незначительно. Плазменные концентрации валсартана одинаковы у мужчин и женщин. Валсартан активно связывается с белками сыворотки крови (94−97%), преимущественно с сывороточным альбумином. Равновесный объем распределения препарата небольшой, около 17 л. Плазменный клиренс относительно низкий (примерно 2 .л/час) при сравнении с печеночным кровотоком (примерно 30 л/час). Метаболизируегся с помощью изофермента CYP2C9. Валсартан не подвергается существенной биотрансформации, только около 20% дозы выводится в виде метаболитов. Валерил-4-гидрокси валсартан обнаруживается в плазме крови в низких концентрациях (менее 10% от площади под фармакологической кривой «концентрация-время» (AUC)). Этот метаболит фармакологически неактивен. Период полувыведения составляет 9 часов. Выводится преимущественно в неизменном виде через кишечник (около 83%) и почки (около 13%). При приеме валсартана с пищей уменьшается площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) на 48%. Тем не менее, через 8 часов после приема плазменные концентрации валсартана, принятого натощак или с пищей, одинаковы. Уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта валсартана, поэтому препарат можно применять независимо от приема пищи. Гидрохлоротиазид. После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида составляет 60−80%. Максимальная концентрация гидрохлоротиазида в крови достигается через 2 часа после приема внутрь. Связь с белками плазмы крови — 40−70%. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в концентрации, приблизительно в 3 раза превышающей плазменную. Гидрохлоротиазид не метаболизируется и быстро выводится через почки (более 95%). Период полувыведения составляет 6−15 часов. Валсартан/Гидрохлоротиазид. При одновременном применении с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида уменьшается примерно на 30%. Одновременный прием гидрохлоротиазида, со своей стороны, не оказывает существенного влияния на кинетику валсартана. Отмеченное взаимодействие не оказывает влияния на эффективность одновременного применения валсартана и гидрохлоротиазида. В клинических исследованиях был показан отчетливый антигипертензивный эффект данной комбинации, который превышал эффект каждого из компонентов в отдельности. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек. Учитывая, что почечный клиренс составляет только 30% от величины общего клиренса, у пациентов с нарушением функции почек не требуется коррекции доз препарата. В настоящее время отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатина менее 30 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Т.к. степень связывания валсартана с белками плазмы крови высокая, его выведение при гемодиализе маловероятно. В то же время гемодиализ позволяет эффективно выводить из организма гидрохлоротиазид. При наличии нарушений функции почек средние пики концентрации в плазме крови и значения AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а скорость экскреции снижается. У пациентов с нарушением функции почек от легкой до средней степени тяжести период полувыведения увеличивается практически вдвое. Пациенты с нарушением функции печени. AUC валсартана у пациентов с легкими (5−6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренными (7−9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени в 2 раза больше, чем у здоровых добровольцев. В настоящее время отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Поскольку нарушения функции печени не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида, коррекции его дозы у пациентов с нарушениями функции печени не требуется. Противопоказано применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. У пациентов с обструкцией желчевыводящих путей препарат следует применять с осторожностью. Пациенты пожилого возраста. У некоторых пациентов пожилого возраста AUC валсартана была несколько выше, чем у пациентов молодого возраста, однако это клинически незначимо. У пожилых пациентов (как без артериальной гипертензии, так и у пациентов с артериальной гипертензией) системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых молодых добровольцев. |
| Возможные побочные эффекты | Со стороны центральной и периферической нервной системы: часто — головная боль; нечасто — парестезия, повышенная утомляемость; очень редко — головокружение; частота неизвестна — синкопе. Со стороны дыхательной системы: нечасто — кашель; частота неизвестна — некардиогенный отек легких. Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — выраженное снижение АД, периферические отеки. Со стороны пищеварительного тракта: нечасто — тошнота; очень редко — диарея. Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — миалгия; очень редко — артралгия. Со стороны мочеполовой системы: частота неизвестна — нарушение функции почек. Лабораторные показатели: частота неизвестна — повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, повышение концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови, гипокалиемия, гипонатриемия, нейтропения, повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови. Со стороны обмена веществ: нечасто — дегидратация. Со стороны органа зрения: нечасто — снижение остроты зрения. Со стороны органа слуха: нечасто — шум в ушах. Следующие нежелательные явления наблюдались у пациентов с артериальной гипертензией без очевидной связи с приемом препарата: боль в животе, тревожность, артрит, астения, боль в спине, бронхит (в том числе острый), боль в груди, постуральное головокружение, диспепсия, одышка, сухость слизистой оболочки полости рта, носовые кровотечения, эректильная дисфункция, гастроэнтерит, головная боль, повышенное потоотделение, гипестезия, гриппоподобное состояние, бессонница, растяжение связок, мышечные спазмы, мышечный гипертонус, заложенность носа, назофарингит, тошнота, боль в шее, периферические отеки, средний отит, боль в конечностях, учащенное сердцебиение, боль в гортани и глотке, пирексия, поллакиурия, гипертермия, синусит, СОНЛИВОСТЬ, инфекции верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, вертиго, вирусные инфекции, нарушение зрения. Ниже приведены нежелательные явления, связанные с применением каждого компонента в отдельности. Валсартан. Со стороны системы крови: частота неизвестна — снижение гемоглобина, гематокрита, тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — явления гиперчувствительности/аллергические реакции, включая сывороточную болезнь. Со стороны обмена веществ: частота неизвестна — повышение содержания калия в сыворотке крови. Со стороны органа слуха: нечасто — верти го. Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна — васкулит. Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — повышение активности «печеночных» трансаминаз. Со стороны кожных покровов: частота неизвестна — отек Квинке, кожная сыпь, зуд. Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — почечная недостаточность. Следующие нежелательные явления наблюдались во время клинических исследований валсартана у пациентов с артериальной гипертензией независимо от их причинной связи с препаратом: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, головная боль, бессонница, снижение либидо, тошнота, отеки, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции. Гидрохлоротиазид. Со стороны обмена веществ: очень часто — повышение концентрации липидов в плазме крови (особенно на фоне высоких доз гидрохлоротиазида), часто — гипомагниемия и гиперурикемия, редко — гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и ухудшение течения сахарного диабета, очень редко — гипохлоремический алкалоз. Со стороны системы крови: редко — тромбоцитопения, иногда в сочетании с пурпурой, очень редко — агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия, лейкопения, частота неизвестна — апластическая анемия. Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции гиперчувствительности. Со стороны психики: редко — нарушения сна, депрессия. Со стороны нервной системы: редко — головная боль, парестезия, головокружение. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ортостатическая гипотензия (может усиливаться при употреблении алкоголя, седативных или обезболивающих средств), редко — аритмии. Со стороны дыхательной системы: очень редко — респираторный дистресс-синдром, включая отек легких и пневмонит. Со стороны пищеварительной системы: часто — снижение аппетита, умеренно выраженная тошнота, рвота; редко — дискомфорт в животе, запор, диарея; очень редко — панкреатит. Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — внутрипеченочный холестаз и желтуха. Со стороны кожных покровов: часто — крапивница и другие виды кожной сыпи; редко — фотосенсибилизация; очень редко — некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобные реакции, обострение кожных проявлений системной красной волчанки; частота неизвестна — мультиформная эритема. Со стороны половых органов и молочной железы: часто — импотенция. Со стороны органа зрения: нарушения зрения (особенно в первые несколько недель терапии); частота неизвестна — острый приступ закрытоугольной глаукомы. Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — острая почечная недостаточность, нарушение функции почек. Со стороны мышечной системы: частота неизвестна — спазмы мышц. Прочие: частота неизвестна — лихорадка, астения. |
