| Международное непатентованное название | Абакавир |
| Страна происхождения | Россия |
| Форма | тб плен/об 300 мг бан |
| Состав | Активное вещество: абакавира сульфат — 351 мг, что соответствует содержанию абакавира — 300 мг. |
| Дозировка | Таблетки принимают внутрь, независимо от приема пищи. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Для обеспечения точности дозирования препарата таблетку рекомендуется проглатывать полностью без деления, однако в качестве альтернативы допускается деление и измельчение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно. Для лечения детей и тех пациентов, которым трудно проглатывать таблетки, предназначена лекарственная форма — раствор для приема внутрь. Взрослые и дети с массой тела не менее 25кг: рекомендуемая доза — 600мг/сутки. Препарат назначают в дозе 300 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки или 600 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки. Дети в возрасте от 3 месяцев и старше с массой тела от 14 до 25кг: дети с массой тела от 14 до 20 кг: рекомендуемая доза — ½ таблетки (разломить точно по риске) 2 раза в сутки или 1 таблетка 1 раз в сутки; дети с массой тела более 20 кг, но менее 25кг: рекомендуемая доза препарата — ½ таблетки (разломить точно по риске) утром и 1 таблетка вечером или 1,½ таблетки 1 раз в сутки; детей с массой тела менее 14 кг или пациентов, неспособных проглотить таблетки, рекомендовано применение препарата в виде раствора для приема внутрь. Дети в возрасте до 3 месяцев: данные по применению абакавир в этой возрастной группе очень ограничены. Пациенты с нарушением функции почек: у пациентов с нарушением функции почек, коррекции дозы абакавира не требуется. Пациенты с нарушением функции печени: абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Рекомендуемая доза абакавира для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5−6 баллов по шкале Чайлд-Пью) составляет 200 мг (10мл раствора) 2 раза в сутки. Учитывая необходимость применения меньших доз абакавира у больных с нарушениями функции печени легкой степени, для корректного дозирования препарата его назначают в виде раствора для приема внутрь. Отсутствуют данные по фармакокинетике и безопасности применения абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени. Таким образом, применение абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени противопоказано. |
| Показания к применению | Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей весом от 14 кг в составе комбинированной антиретровирусной терапии. |
| Действие | Фармакодинамика: Абакавир является нуклеозидным аналогом ингибиторов обратной транскриптазы. Это мощный селективный ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к зидовудину, ламивудину, залцитабину, диданозину и невирапину. Абакавир подвергается внутриклеточному метаболизму, превращаясь в активную форму карбовир-5- трифосфат (карбовир-ТФ). По данным исследований in vitro, его механизм действия в отношении ВИЧ представляет собой ингибирование фермента обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву цепи и остановке цикла репликации вируса. Не отмечалось антагонизма противовирусной активности абакавира в культуре клеток при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы ВИЧ (ИП ВИЧ) ампренавиром. Фармакодинамические эффекты: резистентные к абакавиру штаммы ВИЧ-1 были получены in vitro и характеризуются специфичными генотипическими изменениями в кодонах гена обратной транскриптазы (OT) (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность вируса к абакавиру in vitro и in vivo формируется относительно медленно. Для клинически значимого увеличения IC50 (ингибирующая концентрация в отношении 50% штаммов) в 8 раз относительно «дикого» штамма вируса требуются множественные мутации. Резистентные к абакавиру штаммы могут также проявлять сниженную чувствительность к ламивудину, залцитабину и/или диданозину, но сохранять чувствительность к зидовудину и ставудину. Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ингибиторами протеазы ВИЧ или ННИОТ маловероятно. Неэффективность терапии первой линии, включающей абакавир, ламивудин и зидовудин, преимущественно связана с единичной мутацией M184V, что сохраняет возможность широкого выбора режимов терапии второй линии. Абакавир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ) и уменьшает содержание в ней РНК ВИЧ-1. В сочетании с другими антиретровирусными препаратами абакавир может сыграть роль в профилактике развития неврологических осложнений ВИЧ-инфекции и замедлять появление резистентных штаммов в ЦНС. По данным исследования у 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших абакавир в дозе 300 мг два раза в сутки и только одну дозу 300 мг за 24ч до взятия проб для анализа, среднее геометрическое значение конечного внутриклеточного периода полувыведения карбовира-ТФ в равновесном состоянии составило 20,6ч, в то время как среднее геометрическое значение периода полувыведения абакавира из плазмы крови составило 2,6ч. Равновесные фармакокинетические показатели при применении абакавира в дозе 600 мг один раз в сутки сравнивали е таковыми при применении абакавира в дозе 300 мг два раза в сутки в перекрестном клиническом исследовании с участием 27 ВИЧ-инфицированных пациентов. Внутриклеточное содержание карбовира-ТФ в мононуклеарах периферической крови было выше при применении абакавира в дозе 600 мг один раз в сутки по показателям AUC в состоянии равновесия за 24ч (AUC24,ss, выше на 32%), максимальной суточной концентрации в состоянии равновесия за 24ч (Cmax24,ss, выше на 99%) и остаточной концентрации в равновесном состоянии за 24ч (Cmin24,ss выше на 18%) по сравнению с применением абакавира в дозе 300 мг два раза в сутки, что свидетельствует о возможности применения препарата у ВИЧ-инфицированных пациентов в дозе 600 мг один раз в сутки. Эффективность и безопасность препарата при применении один раз в сутки была также показана в базовом клиническом исследовании (CNA30021). Фармакокинетика: абакавир быстро и хорошо всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность абакавира при приеме внутрь у взрослых составляет около 83%. Среднее время достижения максимальной сывороточной концентрации (tmax) при приеме абакавира внутрь в виде таблеток составляет около 1,5ч, а в виде раствора — около 1ч. Не было отмечено отличий площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) для абакавира в форме таблеток и раствора. При приеме абакавира внутрь в форме таблеток в дозе 300 мг два раза в сутки средняя максимальная равновесная концентрация в плазме крови (Cmax) составляла 3,00мкг/мл, а средняя AUC в течение 12-часового интервала между приемами препарата составляла 6,02мкгч/мл (суточная AUC составила примерно 12,0мкгч/мл). Значение Cmax при применении раствора для приема внутрь было немного выше, чем при применении таблеток. После однократного применения абакавира в форме таблеток в дозе 600 мг средняя Cmax абакавира составляла около 4,26мкг/мл, а средняя AUC составляла 11,95мкгч/мл. Прием пищи замедляет всасывание абакавира и уменьшает Cmax, но не влияет на общую концентрацию в плазме крови (AUC). Поэтому абакавир можно принимать вне зависимости от приема пищи. Не ожидается, что прием измельченной таблетки с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости повлияет па фармакологические свойства препарата и, следовательно, на его клиническую эффективность. Это заключение основано на физико-химических и фармакокинетических параметрах действующего вещества и растворимости in vitro таблеток абакавира в воде при условии, что пациент измельчает и добавляет в пищу или жидкость 100% таблетки и принимает немедленно. При внутривенном введении кажущийся объем распределения абакавира составляет около 0,8л/кг, что указывает на то, что абакавир свободно проникает в ткани организма. Исследования с участием ВИЧ-инфицированных пациентов показали, что абакавир хорошо проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ), при этом отношение AUC абакавира в СМЖ к AUC абакавира в плазме крови составляет 30−44%. В фармакокинетическом исследовании фазы I изучалось проникновение абакавира в СМЖ после применения в дозе 300 мг два раза в сутки. Средняя концентрация абакавира в СМЖ достигалась через 1,5ч после приема и составляла 0,14мкг/мл. В другом фармакокинетическом исследовании при применении абакавира в дозе 600 мг два раза в сутки его концентрация в СМЖ со временем повышалась от примерно 0,13мкг/мл через 0,5−1ч после приема до примерно 0,74мкг/мл через 3−4ч после приема. Хотя максимальная концентрация может быть не достигнута через 4ч, наблюдаемые значения в 9 раз превышают IC50 абакавира, которая составляет 0,08мкг/мл или 0,26мкмоль/л. В исследованиях связывания с белками плазмы крови in vitro установлено, что в терапевтических концентрациях абакавир незначительно или умеренно (примерно на 49%) связывается с белками плазмы крови человека. Это указывает на низкую вероятность лекарственных взаимодействий, связанных с вытеснением препаратов из связи с белками плазмы крови. Абакавир метаболизируется главным образом в печени, менее 2% введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. В организме человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5-глюкуронида, что составляет около 66% от введенной дозы препарата. Указанные метаболиты экскретируются почками. Средний период полувыведения абакавира составляет около 1,5ч. После многократного приема абакавира внутрь в дозе 300 мг два раза в сутки не наблюдается значимая кумуляция препарата. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующей экскрецией метаболитов преимущественно почками. Около 83% введенной дозы абакавира выводится почками в виде метаболитов и абакавира в неизмененном виде, оставшееся количество выводится через кишечник. Дети: Абакавир хорошо и быстро всасывается при применении у детей в форме раствора для приема внутрь и в форме таблеток. Было показано, что экспозиция абакавира в плазме крови одинакова при применении обеих лекарственных форм в одинаковых дозах. У детей, получающих абакавир в форме раствора для приема внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция абакавира в плазме крови сходна с таковой у взрослых. У детей, получающих абакавир в форме таблеток для приема внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция абакавира в плазме крови выше, чем у детей, получающих абакавир в форме раствора для приема внутрь, поскольку в форме таблеток применяют более высокие дозы в мг/кг. Фармакокинетические исследования у детей показали, что прием один раз в сутки эквивалентен по показателю AUC0−24 приему такой же общей суточной дозы препарата, разделенной на два раза в сутки при применении абакавира как в форме раствора для приема внутрь, так и в форме таблеток. Отсутствуют достаточные данные по безопасности для рекомендации применения абакавира у детей младше 3 месяцев. Существуют ограниченные данные, показывающие, что при применении у новорожденных в возрасте до 30 дней в дозе 2мг/кг наблюдаются сходные или более высокие значения AUC по сравнению с применением дозы 8мг/кг у детей старшего возраста. Пациенты пожилого возраста: фармакокинетика абакавира у пациентов старше 65 лет не изучалась. При лечении пациентов пожилого возраста необходимо учитывать более частые нарушения функции печени, почек и сердца в этом возрасте, а также сопутствующие заболевания и другие принимаемые лекарственные препараты. Пациенты с нарушением функции почек: Абакавир метаболизируется главным образом в печени, около 2% его выводится почками в неизмененном виде. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Следовательно, у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени. Абакавир метаболизируется главным образом в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (5−6 баллов по шкале Чайлд-Пью). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении AUC абакавира в среднем в 1,89 раза и увеличении периода полувыведения абакавира в 1,58 раза. Нарушение функции печени не влияет на значения AUC метаболитов абакавира, однако, скорость их образования и выведения при этом снижается. Для достижения экспозиции, соответствующей терапевтическому диапазону при применении препарата пациентами без заболеваний печени, пациентам с нарушением функции печени легкой степени следует принимать абакавир в дозе 200 мг два раза в сутки. Фармакокинетика абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не изучалась, поэтому применение абакавира у этих групп пациентов не рекомендуется. |
| Меры предосторожности | Повышенная чувствительность к абакавиру или любому другому компоненту, входящему в состав препарата; дети с массой тела менее 14 кг, так как опыт применения препарата в этой возрастной группе ограничен; печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (класс B и C по шкале Чайлд-Пью), в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования; печеночная недостаточность легкой степени (класс A по шкале Чайлд-Пью), в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования. С осторожностью: ишемическая болезнь сердца; наличие факторов риска поражения печени; беременность и период грудного вскармливания; дети с массой тела менее 14 кг (связано с опасностью подавиться при глотании таблетки); возраст старше 65 лет. Беременность: применение абакавира во время беременности и после родов оценивали по данным Реестра применения антиретровирусных препаратов во время беременности более чем у 2000 женщин. Данные, доступные в Реестре применения антиретровирусных препаратов во время беременности, не указывают на увеличение риска развития основных врожденных пороков развития, связанных с применением абакавира, по сравнению с частотой пороков развития в группе сравнения. Однако надлежащие и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин отсутствуют, безопасность применения абакавира у женщин во время беременности до настоящего времени не установлена. Имеются данные о влиянии абакавира в репродуктивных исследованиях на животных. При необходимости применения препарата Абакавир во время беременности следует оценить соотношение предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для плода. Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови новорожденных и детей грудного возраста, матери которых во время беременности и родов принимали НИОТ. Возможно, это связано с митохондриальными нарушениями. Клиническая значимость этого явления до настоящего времени не установлена. Кроме того, имеются крайне редкие сообщения о задержке развития, эпилептических приступах и других неврологических нарушениях (например, увеличение тонуса мышц) у новорожденных, хотя причинно-следственная связь этих нарушений с приемом НИОТ матерями во время беременности и родов не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по применению антиретровирусных препаратов во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ. Период грудного вскармливания: специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку абакавир, его метаболиты и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано. |
| Возможные побочные эффекты | Для многих зарегистрированных нежелательных реакций остается неясным, связано ли их развитие с применением препарата либо широкого спектра лекарственных препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются проявлением основного заболевания. Многие из перечисленных ниже нежелательных реакций (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, утомляемость, сыпь) часто развиваются как проявления реакции гиперчувствительности (РГЧ) к абакавиру. Поэтому при появлении любого из этих симптомов показано тщательное обследование пациента на наличие РГЧ. Если препарат был отменен в связи с появлением любого из вышеперечисленных симптомов, и принято решение возобновить терапию абакавиром, то лечение следует начинать только под непосредственным медицинским наблюдением. Были зарегистрированы очень редкие случаи полиморфной экссудативной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза, в которых нельзя было исключить РГЧ к абакавиру. В таких случаях необходимо прекратить прием лекарственных препаратов, содержащих абакавир, без возможности возобновления. Большинство перечисленных ниже нежелательных реакций не являются ограничивающими лечение. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — потеря аппетита, гиперлактатемия; редко — лактоацидоз. Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, рвота, диарея; редко — панкреатит (причинно-следственная связь с применением абакавира не установлена). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь (при отсутствии системных проявлений); очень редко — полиморфная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — лихорадка, сонливость, утомляемость. В контролируемых клинических исследованиях изменение лабораторных показателей при лечении препаратом наблюдалось нечасто, как и в контрольной группе пациентов, не получавших препарат. Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, иногда с летальным исходом, обычно сопровождавшегося тяжелой гепатомегалией со стеатозом, вследствие терапии аналогами нуклеозидов. Гиперчувствительность: реакция гиперчувствительности (РГЧ) к абакавиру была определена как общая нежелательная реакция при лечении препаратами, содержащими абакавир. Признаки и симптомы РГЧ приведены ниже. Данные признаки и симптомы были выявлены во время клинических исследований или при пострегистрационном наблюдении. Практически у всех пациентов с РГЧ развиваются лихорадка и/или сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная) как часть синдрома, однако реакции также могут протекать без сыпи или лихорадки. Другие основные симптомы включают симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы или конституциональные симптомы, такие как сонливость и недомогание. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки рта. Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность. Нарушения со стороны нервной системы/психики: головная боль, парестезия. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лимфопения. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение биохимических показателей функции печени, гепатит, печеночная недостаточность. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, редко миолиз, артралгия, повышение активности креатинфосфокиназы. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: повышение концентрации креатинина, почечная недостаточность. Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка, утомляемость, недомогание, отеки, лимфаденопатия. артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилактические реакции. Возобновление приема препарата после РГЧ на абакавир приводит к быстрому повторному появлению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ обычно протекает в более тяжелой форме, чем при первичном проявлении, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть. Иногда реакции также возникали при возобновлении терапии препаратом после его отмены, вызванной появлением одного из основных симптомов гиперчувствительности (см. выше), и в очень редких случаях реакции наблюдались при возобновлении применения препарата пациентами, у которых до его отмены не отмечалось никаких симптомов РГЧ (т.е. у пациентов, которых ранее считали переносящими терапию абакавиром). Метаболические параметры: масса тела, концентрации липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии. Применение комбинированной антиретровирусной терапии сопровождалось метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Синдром восстановления иммунитета: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии. Остеонекроз: зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна. Дети: данные по безопасности, подтверждающие однократное дозирование абакавира у детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет, были получены в исследовании ARROW (COL 105677), в котором 669 детей, инфицированных ВИЧ-1, получали абакавир и ламивудин один или два раза в сутки. Не было выявлено никаких дополнительных проблем в отношении безопасности у детей, принимавших абакавир один или два раза в сутки, по сравнению с взрослыми. Подробную информацию о клиническом ведении в случае подозрения на РГЧ к абакавиру см. в разделе «Особые указания». |
| Условия хранения | Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C. |
