| Международное непатентованное название | Леветирацетам |
| Страна происхождения | Израиль |
| Форма | тб пролонг дейст плен/об 500 мг фл |
| Состав | Активное вещество: леветирацетам 500,0 мг. Вспомогательные вещества: повидон-К30 12,0 мг/18,0 мг; повидон-К90 13,0 мг/19,5 мг; этилцеллюлоза 100,0 мг/150,0 мг; дибутилсебакат 15,0 мг/22,5 мг; целлюлоза микрокристаллическая 80,0 мг/120,0 мг; касторовое масло гидрогенизированное 40,0 мг/60,0 мг; магния стеарат 6,0 мг/9,0 мг. |
| Дозировка | Внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Взрослые и дети старше 12 лет. Начальная доза — 1000 мг 1 раз в сутки. Доза может быть скорректирована увеличением на 1000 мг через каждые 2 недели. Максимальная суточная доза — 3000 мг. У пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью дозу следует корректировать в зависимости от КК. КК можно рассчитать, исходя из концентрации креатинина в сыворотке крови, по следующей формуле. Для мужчин: КК (мл/мин) = [140-возраст (годы)] х масса тела (кг) / 72 х концентрация креатинина (мг/дл) Для женщин: полученное значение умножить на 0,85. Затем К К корректируют с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле: КК (мл/мин/1,73 м2) =КК (мл/мин) / ППТ (м2) X 1,73 Состояние функции почек: норма (КК более 80 мл/мин/1,73 м2) доза составит — 1000−3000 мг каждые 24 ч; легкая степень нарушения (КК 50−79 мл/мин/1,73 м2) доза составит — 1000−2000 мг каждые 24 ч; средняя степень нарушения (КК 30−49 мл/мин/1,73 м2) доза составит — 500−1500 мг каждые 24 ч; тяжелая степень нарушения (КК менее 30 мл/мин/1,73 м2) доза составит — 500−1000 мг каждые 24 ч. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. |
| Показания к применению | Дополнительная терапия парциальных припадков у взрослых и детей старше 12 лет при эпилепсии. |
| Действие | Фармакодинамика. Противоэпилептический препарат, производное пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са2+, частично тормозя ток Са2+ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает ионные токи через гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) — и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и карболинами. Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащимся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глутаматных рецепторов. Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция). Фармакокинетика. Биодоступность леветирацетама в лекарственной форме «таблетки пролонгированного действия» схожа с биодоступностью леветирацетама в лекарственной форме «таблетки с немедленным высвобождением». Фармакокинетические показатели леветирацетама носят линейный характер и имеют низкую внутри- и межгрупповую изменчивость. Фармакокинетические показатели — такие, как площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах), — пропорциональны при однократном приеме внутрь доз 1000 мг, 2000 мг и 3000 мг. Период полувыведения (Т½) леветирацетама — 7 часов. После приема внутрь леветирацетам почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Леветирацетам незначительно связывается с белками плазмы крови (менее 10%). Объем распределения близок к объему внутриклеточной и внеклеточной воды. Сmах леветирацетама в плазме крови достигается примерно через 4 ч после приема внутрь таблеток пролонгированного действия, что примерно на 3 ч дольше, чем при приеме таблетки с немедленным высвобождением. AUC и Cmax леветирацетама при однократном приеме внутрь двух таблеток пролонгированного действия в дозе 500 мг один раз в сутки сопоставимы с приемом внутрь таблеток с немедленным высвобождением в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Степень воздействия (AUC0−24) леветирацетама при многократном приеме таблеток пролонгированного действия близка к AUC0−24 при многократном применении таблеток с немедленным высвобождением. Сmах и Cmin леветирацетама были ниже на 17% и 26%, соответственно, при многократном применении таблеток пролонгированного действия по сравнению с многократным применением таблеток с немедленным высвобождением. При приеме леветирацетама после приема пищи с высоким содержанием жиров, после высококалорийного завтрака Сmах и среднее время достижения Сmах (Тmах) увеличиваются. Тmах увеличивается на 2 ч после приема пищи. Прием 2-х таблеток пролонгированного действия в дозе 750 мг леветирацетама биоэквивалентен одновременному применению 3-х таблеток пролонгированного действия в дозе 500 мг. Леветирацетам не подвергается значительному метаболизму в организме человека. Основной путь метаболизма — это ферментативный гидролиз ацетамидной группы, с помощью которого синтезируются карбоновые кислоты метаболитов, первичный метаболит USB L057 (24% от дозы), который не зависит от активности изоферментов цитохрома Р450 печени. Метаболит USB L057 не обладает фармакологической активностью. Были также идентифицированы два второстепенных метаболита. Один образуется в результате гидроксилирования 2-оксо-пирролидонового кольца (2% дозы), а другой — в результате открытия 2-оксо-пирролидонового кольца в положении 5 (1% от дозы). Энантиомерных взаимопревращений леветирацетама или его основного метаболита не существует. In vitro, а также в естественных условиях леветирацетам и его первичный метаболит не подавляли активность систем изоферментов цитохрома Р450 (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Кроме того, in vitro леветирацетам не влияет на глюкуронидацию вальпроевой кислоты. В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов CYP 1А2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов CYP 2В6 и CYP ЗА4. Данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином in vitro и in vivo показывают, что значимой индукции ферментов in vivo не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или взаимодействие других веществ с леветирацетамом маловероятно. Т½ леветирацетама у взрослых составляет 7±1 ч и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средний общий клиренс составляет 0,96 мл/мин/кг, а почечный клиренс — 0,6 мл/мин/кг. Леветирацетам выводится почками посредством клубочковой фильтрации с последующей частичной канальцевой реабсорбцией. Метаболит ucb L057 выводится с помощью клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции с почечным клиренсом 4 мл/мин/кг. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Клиренс леветирацетама снижается у пациентов с нарушенной функцией почек. У пациентов пожилого возраста недостаточно фармакокинетических данных о применении леветирацетама в лекарственной форме «таблетки пролонгированного действия». У пожилых пациентов (61−88 лет) с КК 30−74 мл/мин, по сравнению со здоровыми добровольцами, при применении суточной дозы в 2 приема в течение 10 дней общий клиренс снижался на 38%, продолжительность Т1\2 леветирацетама увеличивалась на 2,5 ч. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени значимых изменений клиренса леветирацетама не обнаружено. При тяжелых нарушениях функции печени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности. У женщин по сравнению с мужчинами выше AUC (18% и 8% соответственно) и Сmах(30% и 21% соответственно). Тем не менее, клиренс препарата с поправкой на массу тела был сопоставим. У пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50−80 мл/мин) клиренс леветирацетама снижается на 40%, при нарушении средней степени тяжести (КК 30−50 мл/мин) — на 50%, при нарушении тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) — на 60%. При анурии (терминальная стадия почечной недостаточности) общий клиренс снизился на 70%, по сравнению со здоровыми пациентами (КК более 80 мл/мин). Примерно 50% леветирацетама удаляется из организма во время стандартной 4-х часовой процедуры гемодиализа. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А, 5−6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В, 7−9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степенью тяжести фармакокинетика леветирацетама не изменялась. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С, более 10 баллов по шкале Чайлд-Пью) общий клиренс составляет 50% от нормы за счет снижения почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью. Дети. Фармакокинетика леветирацетама в лекарственной форме «таблетки пролонгированного действия» изучалась в открытом многоцентровом исследовании у пациентов с эпилепсией в группе из 12 детей от 13 до 16 лет и 13 взрослых от 18 до 55 лет. Таблетки леветирацетама пролонгированного действия (от 1000 до 3000 мг) назначались 1 раз в день в течение от 4-х до 7 дней. Фармакокинетические параметры достижения постоянной концентрации, максимальная концентрация (Сmах) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) были сопоставимы в детской и взрослой популяции. |
| Меры предосторожности | Повышенная чувствительность к леветирацетаму, к производным пирролидона или другим компонентам препарата, детский возраст до 12 лет. С осторожностью: Почечная недостаточность, заболевания печени в стадии декомпенсации, пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). В постмаркетинговых данных, полученных из нескольких проспективных регистров беременностей, было зафиксировано более 1000 случаев применения монотерапии леветирацетама в первом триместре беременности. В целом эти данные не свидетельствуют о существенном повышении риска развития серьезных врожденных пороков. Тератогенное поражение не может быть полностью исключено. Терапия несколькими противоэпилептическими препаратами связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, поэтому монотерапия у беременных женщин является более целесообразной. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных женщин не проводилось, поэтому препарат Эпитерра Лонг применяют во время беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама, как и других противоэпилептических препаратов, в плазме крови. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме крови. Это снижение было выражено в третьем триместре беременности (до 60% от базовой концентрации в течение третьего триместра). Применение леветирацетама у беременных женщин следует проводить под особым контролем. Следует учитывать, что перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью как матери, так и плода. Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому применение препарата Эпитерра Лонг в период грудного вскармливания не рекомендуется. Однако в случае необходимости применения леветирацетама в период грудного вскармливания отношение польза/риск лечения должно быть оценено с учетом важности грудного вскармливания. В исследованиях на животных не обнаружено влияния леветирацетама на фертильность. Клинические данные влияния леветирацетама на фертильность отсутствуют, возможный риск для человека неизвестен. |
| Возможные побочные эффекты | Представленный ниже профиль безопасности основан на анализе результатов клинических исследований и опыте пострегистрационного применения. Наиболее частые нежелательные реакции были: назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей. Побочные эффекты классифицированы в соответствии со следующей частотой: очень часто (1/10); часто (1/100, но <1/10); нечасто (1/1000, но <1/100); редко (1/10000, но <1/1000); очень редко (<1 /10000). Инфекции и инвазии: очень часто: назофарингит; редко: инфекции. Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто: лейкопения, тромбоцитопения; редко: панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз. Со стороны иммунной системы: редко: лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилактическую реакцию). Со стороны обмена веществ и питания: часто: анорексия; нечасто: увеличение массы тела, снижение массы тела; редко: гипонатриемия. Нарушение психики: часто: депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность/раздражительность; нечасто: суицидальные попытки, суицидальные мысли, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность/перепады настроения, возбуждение, паническая атака; редко: суицид, расстройство личности, нарушение мышления. Со стороны нервной системы: очень часто: сонливость, головная боль; часто: судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор: нечасто: амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания: редко: хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия. Со стороны органа зрения: нечасто: диплопия, нечеткость зрения. Со стороны органа слуха: часто: вертиго. Со стороны дыхательной систем: часто: кашель. Со стороны ЖКТ: часто: боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; панкреатит. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто: изменение функциональных проб; редко: печеночная недостаточность, гепатит. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто: кожная сыпь; нечасто: зуд, экзема, алопеция; редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто: миалгия, мышечная слабость. Прочие: часто: астения/усталость; нечасто: случайные повреждения. Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата. Имеются сообщения о восстановлении волосяного покрова после отмены леветирацетама. Некоторые случаи панцитопении сопровождались угнетением функции костного мозга. Профиль безопасности леветирацетама у детей в плацебо-контролируемых клинических исследованиях был сопоставим с профилем безопасности у взрослых. |
| Условия хранения | Хранить в защищенном от света недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C. |
