| Международное непатентованное название | Ривастигмин |
| Страна происхождения | Швейцария |
| Форма | капсулы № 28 |
| Действующее вещество | Ривастигмин |
| Состав | Действующее вещество: ривастигмина гидротартрат 2,4 мг (эквивалентно ривастигмина 1,5мг); вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный — 0,8 мг; гипромеллоза — 1,0 мг; магния стеарат — 1,5 мг; целлюлоза микрокристаллическая, измельченный порошок — 46,6 мг; целлюлоза микрокристаллическая, гранулированный порошок — 107,7 мг. |
| Дозировка | Препарат следует принимать внутрь 2 раза в сутки, во время завтрака и ужина. Начальная доза составляет 1,5 мг 2 раза в сутки. При применении препарата у пациентов, особенно чувствительных к воздействию холинергических препаратов, лечение следует начинать с дозы 1 мг 2 раза в сутки в форме раствора для приема внутрь. Подбор дозы. Начальная рекомендуемая доза — 1,5 мг 2 раза в сутки. Если по прошествии минимум двух недель лечения отмечается хорошая переносимость, доза может быть увеличена до 3,0 мг 2 раза в сутки. В случае хорошей переносимости возможно дальнейшее увеличение до 4,5 мг 2 раза в сутки, и далее до 6 мг 2 раза в сутки с интервалом не менее 2-х недель после каждого увеличения дозы. Нежелательные явления, а именно, тошнота, рвота, боли в животе, снижение аппетита или снижение массы тела, наблюдающиеся во время лечения, могут уменьшиться после пропуска одной или нескольких доз препарата. Если нежелательные явления сохраняются, суточную дозу препарата следует снизить до предыдущей хорошо переносимой или прекратить прием препарата. Поддерживающая доза составляет от 3 мг до 6,0 мг 2 раза в сутки. С целью достижения наилучшего терапевтического эффекта дозу препарата следует сохранять на максимальном хорошо переносимом уровне. Эффективность препарата при длительности применения более 6 месяцев не установлена. Максимальная суточная доза: 6,0 мг 2 раза в сутки. Поддерживающее лечение может быть продолжено, пока сохраняется терапевтический эффект. Таким образом, следует регулярно оценивать терапевтический эффект, особенно у пациентов, получающих лечение дозами менее 3 мг 2 раза в сутки. В случае если по прошествии 3 месяцев терапии препаратом в поддерживающей дозе у пациента не наблюдается положительной динамики уменьшения симптомов деменции, лечение следует прекратить. Следует также рассмотреть вопрос о прекращении терапии препаратом в случае, если ранее отмеченный терапевтический эффект более не наблюдается. Возобновление приема препарата после перерыва: частота возникновения и степень выраженности нежелательных явлений, как правило, увеличиваются с повышением дозы. Если перерыв в приеме препарата составил более трех дней, возобновлять лечение следует с начальной дозы с целью уменьшения риска повторного возникновения побочных с реакций (например, тяжелой рвоты). Постепенное увеличение дозы проводят ступенчато, как описано выше. У пациентов с нарушениями функции почек или печени коррекции режима дозирования препарата не требуется. Однако вследствие увеличения экспозиции препарата у пациентов с нарушением функции почек средней, степени тяжести и нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, рекомендовано тщательно подбирать дозу ривастигмина у пациентов данной категории, вследствие повышенного риска развития дозозависимых нежелательных явлений. Применение ривастигмина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени возможно под тщательным контролем медицинского персонала, исследований у пациентов данной категории не проводилось. |
| Показания к применению | Слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (вероятная болезнь Альцгеймера, болезнь Альцгеймера). Слабо или умеренно выраженная деменция при болезни Паркинсона. |
| Действие | Фармакодинамика: ривастигмин — селективный ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга, применяемый для лечения болезни Альцгеймера и деменции при болезни Паркинсона. Ривастигмин замедляет разрушение медиатора ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает синаптическую передачу. При этом ривастигмин селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе и таким образом способствует улучшению холинергической нервной передачи. Препарат может оказывать положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, в частности, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, принимающего участие в амилоидогенезе, и таким образом замедлять формирование амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера. Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента. Было показано, что у молодых здоровых мужчин после приема препарата в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1,5 часов. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходной примерно через 9 часов. Показано, что активность бутирилхолинэстеразы в СМЖ у молодых здоровых добровольцев ингибируется обратимо и восстанавливается до исходной через 3,6 часа. У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз (до наивысшей дозы по 6 мг два раза в сутки). Ингибирование активности бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; доза 6 мг 2 раза в сутки вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата сохранялся на протяжении 12 месяцев терапии (максимальный изученный период). Были показана статистически значимая корреляция между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом, именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции. Фармакокинетика: ривастигмин быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 1 час. Вследствие взаимодействия ривастигмина с ферментом-мишенью при увеличении дозы препарата повышение его биодоступности в 1,5 раза превышает ожидаемое (для данного увеличения дозы). После приема дозы 3 мг абсолютная биодоступность составляет около 36±13%. При приеме ривастигмина вместе с пищей всасывание ривастигмина замедляется (время достижения Tmax увеличивается на 90 минут); величина Cmax снижается, при этом площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается приблизительно на 30%. Ривастигмин связывается с белками плазмы крови в слабой степени (приблизительно на 40%). Ривастигмин распределяется между кровью и плазмой (соотношение кровь/плазма 0,9) в концентрациях от 1 до 400нг/мл. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 1−4 часа, AUC цереброспинальной жидкости и плазмы крови составляет 40%. Кажущийся объем распределения после внутривенного введения составляет 1,8−2,7л/кг. Ривастигмин быстро метаболизируется (период полувыведения из плазмы крови (Т½) составляет около 1 часа), главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита (NAP226−90). In vitro у этого метаболита показана минимальная способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (менее 10%). Основываясь на данных, полученных в in vitro исследованиях, не ожидается взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися при помощи следующих изоферментов системы цитохрома: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. В соответствии с данными, полученными в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 вовлечены в метаболизм ривастигмина в минимальной степени. Этим данным соответствуют и наблюдения, свидетельствующие об отсутствии у человека взаимодействий ривастигмина с лекарственными препаратами, метаболизирующимися при участии цитохрома Р450. Общий клиренс ривастигмина после внутривенного введения составляет приблизительно 130л/ч при дозе 0,2 мг, и снижается до 70л/ч при 2,7 мг. Ривастигмин выводится главным образом почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче не обнаруживается. Через 24 часа после приема выводится более 90% дозы. Через кишечник выводится менее 1% дозы. У пациентов с болезнью Альцгеймера кумуляции ривастигмина или его декарбамилированного метаболита не отмечается. Фармакокинетика у пожилых пациентов: в исследовании влияния возраста на фармакокинетику ривастигмина после его применения внутрь в дозе 1,0 мг было показано, что концентрация ривастигмина плазмы крови выше у пожилых здоровых добровольцев (61−71 лет) по сравнению с молодыми (19- 40 лет). Данная разница увеличивалась с возрастанием дозы ривастигмина (2,5мг): у пожилых здоровых добровольцев концентрация ривастигмина плазмы крови была на 30% больше, чем у молодых. Возраст не влиял на концентрацию декарбамилированных феноловых метаболитов. У пациентов с болезнью Альцгеймера в возрасте от 50 до 92 лет в проведенных клинических исследованиях не было выявлено изменений биодоступности, связанных с возрастом. Нарушение функции почек: было показано, что при однократном приеме внутрь в дозе 3 мг концентрация ривастигмина в плазме крови не отличается у здоровых пациентов и пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ менее 10мл/мин). Клиренс ривастигмина был равен 4,8л/мин и 6,9л/мин у пациентов и у здоровых добровольцев соответственно. Однако у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СКФ 10−50мл/мин), максимальная концентрация ривастигмина в плазме крови была увеличена почти в 2,5 раза и AUC декарбамилированных феноловых метаболитов была увеличена примерно на 50%. Клиренс ривастигмина был равен 1,7л/мин. Причина несоответствия между степенью тяжести нарушения функции почек и клиренсом ривастигмина не ясна. Нарушение функции печени: после приема внутрь максимальная концентрация ривастигмина была примерно на 60% выше и AUC была более чем в 2 раза больше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. При приеме 3 мг ривастигмина однократно или после многократного приема препарата по схеме 6 мг 2 раза в день клиренс ривастигмина был примерно на 60−65% меньше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести по сравнению со здоровыми пациентами. Эти фармакокинетические особенности не влияют на частоту встречаемости и выраженность нежелательных явлений. |
| Меры предосторожности | Повышенная чувствительность к ривастигмину, другим производным карбамата или другим веществам, входящим в состав препарата. Возраст до 18 лет. Контактный аллергический дерматит в анамнезе, возникший на фоне применения Экселона ТТС. |
| Возможные побочные эффекты | Наиболее часто сообщалось о нежелательных явлениях (НЯ) со стороны пищеварительной системы: тошнота (38%), рвота (23%), в основном в период повышения дозы. По данным клинических исследований нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы и снижение массы тела чаще отмечались у женщин. Частота возникновения нежелательных реакций оценивалась следующим образом: возникающие «очень часто» — более 10%; «часто» — более 1%, но менее 10%; «нечасто» — более 0,1%, но менее 1%; «редко» — более 0,01%, но менее 0,1%; «очень редко» — менее 0,01%, включая отдельные спонтанные сообщения о НЯ. У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию препаратом Экселон®, отмечались следующие НЯ: Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко — инфекции мочевыводящих путей. Нарушения психики: часто — ажитация, спутанность сознания, кошмарные сновидения, тревога; нечасто — бессонница, депрессия; очень редко — галлюцинации. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головокружение; часто — головная боль, сонливость, тремор; нечасто — обморок; редко — судорожные приступы; очень редко -экстрапирамидные симптомы (включая ухудшение течения сопутствующей болезни Паркинсона). Нарушения со стороны сердца: редко — стенокардия, инфаркт миокарда; очень редко — аритмия (брадикардия, атриовентрикулярная блокада, фибрилляция предсердий, тахикардия). Нарушения со стороны сосудов: очень редко — повышение артериального давления (АД). Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита; часто — боли в животе и диспепсия; редко — язва желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко — кровотечение из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), панкреатит, тяжелая рвота, приводящая к разрыву пищевода. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — нарушения лабораторных показателей функции печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — гипергидроз; редко — сыпь, зуд. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение массы тела. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость и астения, общее недомогание; нечасто — падения. Ниже указаны НЯ, развивающиеся у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона, получавших терапию препаратом. Нарушения психики: часто — бессонница,, тревога, беспокойство. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — тремор; часто — головокружение, сонливость, головная боль, ухудшение течения болезни Паркинсона, брадикинезия, дискинезия, гипокинезия, ригидность по типу «зубчатого колеса»; нечасто — дистония. Нарушения со стороны сердца: часто -брадикардия; нечасто — фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада. Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея, боль в животе и диспепсия, повышенное слюноотделение, снижение аппетита. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — повышенное потоотделение. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — падения; часто — дегидратация, повышенная утомляемость и астения, нарушения походки. Помимо вышеописанных НЯ при применении препарата в форме капсул у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона в ходе 76-недельного клинического исследования наблюдались, следующие НЯ: часто — повышение АД, снижение АД. При применении препарата в форме капсул и раствора в пострегистрационном периоде были получены отдельные сообщения о следующих НЯ (поскольку сообщения поступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, установить частоту данных реакций не представляется возможным): дегидратация, агрессия, беспокойство, экстрапирамидные расстройства у ' пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, синдром слабости синусового узла, гепатит, распространенный аллергический дерматит. При применении препарата получены сообщения о следующих НЯ: часто — недержание мочи; нечасто — нарушение мозгового кровообращения, делирий, психомоторное возбуждение; редко — эритема, крапивница, образование волдырей, аллергический дерматит. При применении препарата клиническом исследовании у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона наблюдались следующие нежелательные реакции, возможно указывающие на ухудшение течения болезни Паркинсона (в сравнении с плацебо): тремор — 10,2% (3,9% в группе плацебо), падение — 5,8% (6,1% в группе плацебо), ухудшение течения болезни Паркинсона — 3,3% (1,1% в группе плацебо), повышенное слюноотделение — 1,4% (не выявлено в группе плацебо), дискинезия — 1,4% (0,6% в группе плацебо), паркинсонизм — 2,2% (0,6% в группе плацебо), гипокинезия -0,3% (не выявлено в группе плацебо), двигательные нарушения — 0,3% (не выявлено в группе плацебо), брадикинезия — 2,5% (1,7% в группе плацебо), дистония -0,8% (0,6% в группе плацебо), нарушение походки — 1,4% (не выявлено в группе плацебо), мышечная ригидность 0,3% (не выявлено в группе плацебо), нарушение равновесия — 0,8% (1,1% в группе плацебо), костно-мышечная скованность -0,8% (не выявлено в группе плацебо), дрожь — 0,3% (не выявлено в группе плацебо), моторная дисфункция — 0,3% (не выявлено в группе плацебо). Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу. |
| Условия хранения | Список Б. При комнатной температуре. |
