| Дозировка | Карбоплатин может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Препарат вводится внутривенно в следующих дозовых режимах: 300−400 мг/кв.м внутривенно капельно в течение 15−60 минут или в виде 24-часовой инфузии; 100 мг/кв.м внутривенно капельно в течение 15−60 минут ежедневно в течение 5 дней. Введение Карбоплатина повторяют с интервалом не менее 4-х недель при показателях тромбоцитов не менее 100000 клеток/мкл крови и нейтрофилов не менее 2000 клеток/мкл крови на момент следующего введения. Введение жидкости до или после применения Карбоплатина, а также достижение форсированного диуреза не требуется. В зависимости от состояния костного мозга или функции почек терапевтическая доза Карбоплатина может корригироваться следующим образом: -при наблюдавшихся минимальных значениях тромбоцитов менее 50000/мкл и/или нейтрофилов менее 500/мкл при предшествующем курсе терапии карбоплатином следует рассмотреть возможность снижения следующей дозы на 25% как в случаях монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения; -при нарушении функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин.) возрастает риск развития токсических эффектов карбоплатина, в связи с чем рекомендуемые дозы карбоплатина составляют при клиренсе креатинина 41−59 мл/мин — 250 мг/кв.м, при клиренсе креатинина 16−40 мл/мин — 200 мг/кв.м; -у пациентов с факторами риска, такими как, например, проводимые ранее курсы миелосупрессивной терапии, возраст более 65 лет, низкий функциональный статус (ЕСОG-ZCOG2−4 или показатель по Карновскому ниже 80%) рекомендуется снижение исходной дозы карбоплатина на 20−25%. Определить исходную дозу препарата в миллиграммах можно по формуле Кальверта, описывающей зависимость значений скорости (гломерулярной) клубочковой фильтрации ((СГФ) СКФ в мл/мин) и (желаемую концентрацию препарата от времени) площади под кривой «концентрация — время (АUС в мг/мл х мин): Общая Доза (мг) = АUС х (СГФ + 25). При применении карбоплатина с другими миелосупрессивными препаратами требует коррекции режима и дозировки препарата. У пациентов старше 65 лет необходимо корректировать режим и дозировку карбоплатина при первом и последующих введениях в соответствии с общим состоянием пациента. Дети: информации по режиму приема и дозировке препарата в данной популяции недостаточно. Правила приготовления раствора для инфузий: перед введением препарат разбавляют до концентрации 0,5 мг/мл 5% раствором декстрозы или 0,9% раствором натрия хлорида. Перед применением раствор карбоплатина необходимо подвергнуть визуальному контролю на предмет наличия в нем механических включений и нарушения окраски. Разбавленные растворы препарата стабильны в течение 8 часов при температуре 25 °C и в течение 24 часов при хранении в холодильнике при 4 °C. |
| Действие | Фармакодинамика. Карбоплатин представляет собой металлокомплексное соединение, содержащее тяжелый металл — платину, обладающий противоопухолевой активностью. Предполагают, что основной механизм действия данного препарата обусловлен связыванием с ДНК опухолевой клетки, в результате чего образуются преимущественно внутриспиральные сшивки, которые изменяют структуру ДПК и подавляют ее синтез. Этот эффект проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. Гидратация карбоплатина, в результате которой образуется активная форма (формы) препарата, происходит медленнее, чем гидратация цисплатина. Фармакокинетика. Фармакокинетика карбоплатина является сложным процессом и включает в себя превращения исходного карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации. Общая платина состоит из связанной с белками и несвязанной с белками платины, в то время как платина, поддающаяся ультрафильтрации, состоит из карбоплатина и несвязанных с белками метаболитов карбоплатина. В фармакокинетических исследованиях карбоплатина обычно измеряется уровень платины, поддающейся ультрафильтрации, поскольку цитотоксичными обычно являются только несвязанная с белками платина или ее метаболиты, содержащие платину. После 30-минутной инфузии 300−500 мг/кв.м карбоплатина у пациентов с клиренсом креатинина (КК) 60 мл/мин и более плазменная концентрация неизмененного карбоплатина снижается двухфазно. Начальный период полувыведения (Т½-альфа) составляет 1,1−2 ч., после окончания распределения Т½-бета — 2,6−5,9 ч. Общий клиренс — 4,4 л/ч, кажущийся объем распределения — 16 л, среднее время нахождения в плазме неизменного карбоплатина — 3,5 ч. Максимальная концентрация (Смах) и площадь под кривой «концентрация — время» (АUС) линейно увеличиваются при повышении дозы, поэтому фармакокинетика карбоплатина в диапазоне 300−500 мг/кв/м носит линейный характер. Карбоплатин не связывается с белками плазмы. Платиносодержащие метаболиты карбоплатина, не связанные с белками плазмы, содержатся в ней лишь в незначительных количествах. Однако, платина, высвобождаемая из карбоплатина, необратимо связывается с белками плазмы и медленно выводится из нее с минимальным Т½ — 5 сут. Основным путем элиминации служит экскреция почками. При К К 60 мл/мин и более 65% введенной дозы выводится в течение 12 ч, 71% - в течение 24 ч. В суточной моче вся платина представлена в составе карбоплатина. В последующие 72 ч лишь 3−5% введенной платины выводится с мочой. Сведений о возможной элиминации с калом недостаточно. У пациентов с КК менее 60 мл/мин почечный клиренс карбоплатина снижается пропорционально степени почечной недостаточности. У таких пациентов доза карбоплатина должна быть снижена. Основным показателем почечной экскреции карбоплатина служит скорость клубочковой фильтрации (СКФ), которая часто снижается у пожилых пациентов, поэтому при вычислении А11С у пожилых пациентов следует делать поправку на степень снижения СКФ. |
| Возможные побочные эффекты | По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и <1/10), нечасто (> 1/1000 и <1/100), редко (> 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна — связанное с лечением вторичное озлокачествление новообразования. Описаны редкие случаи развития острой миелогенной лейкемии и миелодиспластического синдрома у пациентов, получавших карбоплатин, преимущественно при его применении в комбинации с другими потенциально лейкозогенными препаратами. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия; часто — кровотечение; частота неизвестна — подавление функции костномозгового кроветворения, фебрильная нейтропения, гемолитико-уремический синдром. Основным токсическим фактором, ограничивающим дозу карбоплатина, является подавление функции костномозгового кроветворения. Миелосупрессия дозозависима. Максимально низкое содержание тромбоцитов и лейкоцитов/гранулоцитов, как правило, достигается через две-три недели после начала приема препарата, при этом тромбоцитопения встречается чаще. Адекватное восстановление до значения, позволяющего прием следующей дозы карбоплатина, как правило, занимает не менее 4-х недель. У достаточно большого числа пациентов могут также проявляться симптомы анемии (содержание гемоглобина в крови менее 110 г/л), интенсивность которой зависит от суммарной дозы препарата. Может возникнуть необходимость в проведении трансфузионной терапии, особенно у пациентов, проходящих длительное лечение (например, более 6 циклов приема препарата). Нарушения со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность, анафилактоидные реакции; очень редко — анафилактические реакции; частота неизвестна — аллергические реакции. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна — дегидратация, анорексия, гипонатриемия. Нарушения со стороны нервной системы: часто — периферическая нейропатия, парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов (более вероятно для пациентов старше 65 лет), нарушения вкуса, сенсорные нарушения; частота неизвестна — нарушение мозгового кровообращения. Нейротоксичность является дозолимитирующим побочным явлением. Часто симптомы сенсорной нейропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы карбоплатина. Функциональные нарушения, которые выражаются трудностью выполнения точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Длительная терапия препаратом может привести к кумулятивной нейротоксичности. Нарушения со стороны органа зрения: часто — временное ухудшение зрения (возможна потеря способности различать цвета и видеть свет) описаны у пациентов, получавших обычные дозы карбоплатина с циклофосфамидом; частота неизвестна — конъюнктивит. Улучшение и/или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель после прекращения применения препарата; редко — полная потеря зрения (корковая слепота описана у пациентов с нарушением функции почек, получавших препарат в высоких дозах). Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — ототоксичность (шум в ушах, ухудшение слуха); очень редко — потеря слуха. Нарушения со стороны сердца: часто — сердечно-сосудистые осложнения (в том числе инфаркт миокарда, остановка сердца, стенокардия, ишемия миокарда, боль в груди, сердцебиение); частота неизвестна — сердечная недостаточность. Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна — тромбоэмболия, повышение артериального давления, понижение артериального давления (гипотензия). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — нарушение дыхания, интерстициальные заболевания легких, бронхоспазм; частота неизвестна — ринит. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, боль в животе; часто — диарея, запор, воспаление слизистой оболочки рта, мукозит; частота неизвестна — стоматит, колит, включая псевдомембранозный колит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, кожные высыпания; очень редко — крапивница, покраснение кожи, эритема, зуд кожных покровов, эритематозная сыпь, эксфолиативный дерматит. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия, миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — заболевания мочеполовой системы; редко — острая почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром (синдром Гассера — острая почечная недостаточность с олигурией, гемолитической анемией и тромбоцитопенией). Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: частота неизвестна — азооспермия, аменорея. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения; частота неизвестна — покраснение, боль, отек непосредственно в месте введения препарата, некроз тканей при экстравазации, недомогание, повышение температуры тела, перемежающаяся лихорадка. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто — повышение концентрации креатинина и мочевины в плазме крови, повышение активности щелочной фосфатазы и «печеночных» трансаминаз, снижение содержания натрия, калия, кальция, магния в плазме крови; часто — увеличение концентрации билирубина, мочевой кислоты в плазме крови. |
