| Дозировка | Во избежание тяжелых реакций гиперчувствительности всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, блокаторами Н1- и Н2-гистаминовых рецепторов. Например: 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 часов до введения препарата Паклитаксел-Тева или 20 мг дексаметазона внутривенно примерно за 30−60 мин до введения препарата Паклитаксел-Тева, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30−60 минут до введения препарата Паклитаксел-Тева. Пациентам с солидными опухолями повторные курсы лечения препаратом Паклитаксел-Тева назначаются только после достижения содержания нейтрофилов 1500/мкл (1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом), а содержание тромбоцитов — 100 000/мкл (75 000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Для пациентов, у которых развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов составляло <500/мкл в течение более, чем одной недели) или с тяжелой периферической нейропатией при последующих курсах лечения препаратом Паклитаксел-Тева следует снизить дозу на 20% (на 25% у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Нейротоксичность и нейтропения являются дозозависимыми. Рак яичника: Терапия первой линии: 1 раз в 3 недели: 175 мг/кв.м в виде 3-х часовой внутривенной инфузии с последующим введением препарата платины или 1 раз в 3 недели 135 мг/кв.м в виде 24-часовой инфузии с последующим введением препарата платины. Терапия второй линии (монотерапия) 1 раз в 3 недели: 175 мг/кв.м в виде 3-х часовой внутривенной инфузии. Рак молочной железы: Адъювантная терапия проводится после стандартного комбинированного лечения. Препарат Паклитаксел-Тева вводится в дозе 175 мг/кв.м в виде 3-х часовой внутривенной инфузии. Всего рекомендуется проведение 4-х курсов терапии с интервалом 3 недели. Терапия первой линии: Монотерапия: 175 мг/кв.м в виде 3-х часовой внутривенной каждые 3 недели. Комбинированная терапия: с трастузумабом: на следующий день после введения первой дозы трастузумаба — 175 мг/кв.м препарата Паклитаксел-Тева в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, каждые 3 недели, при хорошей переносимости трастузумаба — сразу же после введения последующих доз трастузумаба; с доксорубицином (50 мг/кв.м): через 24 часа после введения доксорубицина — 220 мг/кв.м препарата Паклитаксел-Тева в виде 3-х часовой внутривенной каждые 3 недели. Терапия второй линии: 175 мг/кв.м в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели. Немелкоклеточный рак легких: Комбинированная терапия: 175 мг/кв.м в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, затем — препарат платины каждые 3 недели или 135 мг/кв.м в виде 24-часовой инфузии, затем — препарат платины каждые 3 недели. Монотерапия: 175 мг/кв.м — 225 мг/кв.м в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели. Саркома Капоши, обусловленная СПИДом: Терапия второй линии: 135 мг/кв.м в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, каждые 3 недели или 100 мг/кв.м внутривенно капельно в течение 3-х часов, каждые 2 недели (45−50 мг/кв.м в неделю). В зависимости от уровня иммуносупрессии у пациентов с далеко зашедшей формой СПИДа, рекомендуются следующие меры: снижение пероральной дозы дексамегазона (в составе премедикации) до 10 мг; применение препарата Паклитаксел-Тева только при содержании нейтрофилов не менее 1000 клеток/мкл крови, тромбоцитов — 75 000/мкл; при тяжелой нейтропении (не менее 500 клеток/мкл крови в течение недели и более) или тяжелой периферической нейропатии — уменьшение дозы препарата Паклитаксела -Тева на 25% при последующих курсах терапии; при необходимости — назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Применение у пациентов с нарушением функции печени. Пациентам с печеночной недостаточностью и связанным с нею повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессии III-IV степени) рекомендуется коррекция дозы препарата Паклитаксел. Необходимо установить тщательный контроль за состоянием пациентов. Приготовление раствора для инфузий. Раствор для инфузий готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0,9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется. При приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-Тева следует использовать оборудование, которое не содержит деталей из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ). Пластификатор диэтилгексилфталат (ДЭГФ/DЕНР), содержащийся в пластифицированном ПВХ, может высвобождаться при воздействии макроголаглицерилрицинилолеата, который является вспомогательным компонентом препарата. Препарат Паклитаксел-Тева следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0,22 мкн). Если невскрытые флаконы помещаются в холодильник, может образоваться осадок, который вновь растворяется при незначительном перемешивании (или без перемешивания) по достижении комнатной температуры. Качество продукта при этом не ухудшается. Если раствор остается мутным или если отмечается наличие нерастворимого осадка, флакон следует уничтожить. |
| Действие | Фармакодинамика. Паклитаксел является противоопухолевым препаратом, получаемым полусинтетическим путем. Механизм действия связан со способностью стимулировать сборку микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру за подавления деполимеризации и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки. Кроме того, пакситаксел индуцирует образование аномальных скоплений, или «связок», микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза. По экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции. Фармакокинетика. Концентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой. Фармакокинетика паклитаксела определялась после инфузий препарата в дозах 135 и 175 мг/кв.м на протяжении 3 и 24 часов. Период полувыведения и общий клиренс паклитаксела вариабельны и зависят от дозы и длительности введения: от 13,0−52,7 часов, от 12,2 до 23,8 л/ч/кв.м соответственно. Средний объем распределения составляет от 198 до 688 л/кв.м. При множественных курсах лечения кумуляция паклитаксела не отмечена. Связь с белками плазмы крови составляет в среднем 89%. В исследованиях in vitro на микросомах печени выявлено, что паклитаксел метаболизируется в печени при участии изофермента СYР2С8 до 6-альфа-гидроксипаклитакела и при участии изофермента СYРЗА4 до 3- парагидроксипаклитаксела и 6-альфа, 3-парадигидроксипаклитаксела. Выведение. После внутривенной инфузии паклитаксела (15−275 мг/кв.м) на протяжении 1, 6 или 24 часов 1,3−12,6% введенной дозы выводилось почками в неизмененном виде. После 3-часовой инфузии радиоактивного паклитаксела в дозах 225−250 мг/кв.м в течение 120 часов 14% радиоактивности было выведено почками, 71% - кишечником, 5% введенной радиоактивности выводилось в неизменном виде, остальную часть составляли метаболиты, главным образом, 6- альфа-гидроксипаклитаксел. |
| Возможные побочные эффекты | Побочные эффекты не отличаются по частоте и тяжести при лечении рака яичников, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого или саркомы Капоши. Однако, у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, чаще чем обычно, отмечаются и тяжелее протекают инфекции (в том числе оппортунистические), угнетение кроветворения, фебрильная нейтропения. Побочные эффекты при монотерапии: частота возникновения побочных эффектов приведена со следующей шкалой: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена при помощи доступных данных). Со стороны органов кроветворения: очень часто — миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лихорадка, кровотечения; редко* - фебрильная нейтропения; очень редко — острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром. Со стороны иммунной системы: очень часто — незначительные реакции повышенной чувствительности, в основном проявляющиеся в виде гиперемии («приливов» крови) и кожной сыпи; нечасто — выраженные реакции повышенной чувствительности, требующие лечения (например, снижение артериального давления, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, генерализованная крапивница, отек, боли в спине, озноб); редко* - анафилактические реакции (в том числе с летальным исходом); очень редко* - анафилактический шок. Со стороны нервной системы: очень часто — нейротоксичность (главным образом периферическая нейропатия); редко* - двигательная нейропатия (приводящая к незначительной слабости конечностей); очень редко* - спутанность сознания, вегетативная нейропатия, проявляющаяся паралитический непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией, эпилептические припадки типа grand mal, судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — снижение артериального давления, изменения на ЭКГ; часто — брадикардия; нечасто — повышение артериального давления, тромбоз, тромбофлебит, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией, атриовентрикулярная блокада и обморок, инфаркт миокарда; очень редко — фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, шок. Со стороны дыхательной системы: редко *- одышка, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии; очень редко — кашель. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея, мукозит; редко* - кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит; очень редко* - тромбоз брыжеечной артерии, псевдомембранозный колит, нейтропенический колит, эзофагит, запор, асцит, анорексия. Со стороны функции печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатонекроз (с летальным исходом), печеночная энцефалопатия (с летальным исходом). Со стороны органа зрения: очень редко* - обратимое поражение зрительного нерва и/или нарушения зрения (снижение остроты зрения, мерцательная скотома или глазная мигрень), фотопсия, деструкции стекловидного тела глаза; частота неизвестна — макулярный отек. Со стороны органа слуха: очень редко — потеря слуха, шума в ушах, вертиго, ототоксичность. Со стороны кожи, подкожной клетчатки и кожных придатков: очень часто — алопеция; часто — временные незначительные изменения кожи и ногтей: редко* - зуд, сыпь, эритема, флебит, воспаление подкожной жировой клетчатки, эксфолиация кожи, некроз и фиброз кожи, поражения кожи, напоминающие последствия лучевой терапии; очень редко* - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис; частота неизвестна* - склеродермия, кожная красная волчанка. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия; частота неизвестна* - системная красная волчанка. Местные реакции: часто — локальный отек, боль, эритема, индурация. Со стороны лабораторных показателей: часто — повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение активности щелочной фосфатазы; нечасто — повышение концентрации билирубина; редко* - повышение концентрации сывороточного креатинина. Прочие: очень часто — присоединение вторичных инфекций; нечасто — септический шок; редко* - пневмония, сепсис, астения, общее недомогание, повышение температуры тела, обезвоживание, периферические отеки; частота неизвестна — синдром лизиса опухоли. Побочные эффекты при комбинированной терапии: Паклитаксел-Тева + цисплатин при терапии 1-ой линии рака яичников: частота и степень тяжести нейротоксичности, артралгии/миалгии и гиперчувствительности выше по сравнению с терапией циклофосфамидом и цисплатином. Напротив, появления миелосупрессии отмечается реже и выражены слабее, чем при применении циклофосфамида и цисплатина. Появления тяжелой нейротоксичности при применении с цисплатином в дозе 75 мг/кв.м отмечается реже при использовании паклитаксела в дозе 135 мг/кв.м в виде 24-часовой инфузии, чем при его введении в дозе 175 мг/кв.м 2 в виде 3-часовой инфузии. Паклитаксел-Тева + трастузумаб при терапии рака молочной железы. При применении паклитаксела в комбинации с трастузумабом в терапии 1-ой линии метастатического рака молочной железы нижеперечисленные побочные эффекты отмечаются чаще, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, артралгия, тахикардия, диарея, повышение артериального давления, носовое кровотечение, акне, герпетические высыпания, случайные травмы, бессонница, ринит, синусит, реакции в месте введения. Применение паклитаксела в комбинации с трастузумабом для терапии 2-ой линии (после препаратов антрациклинового ряда) приводило к повышению частоты и тяжести нарушений сердечной деятельности (в редких случаях со смертельным исходом) по сравнению с монотерапией паклитакселом. В большинстве случаев побочные эффекты были обратимы после назначения соответствующего лечения. Паклитаксел-Тева + доксорубицин при терапии рака молочной железы. Отмечались случаи застойной сердечной недостаточности у пациентов, ранее не получавших химиотерапии. У пациентов, предварительно получавших курсы химиотерапии, особенно с применением антрациклинов, часто отмечались нарушение сердечной деятельности. Уменьшение фракции выброса из левого желудочка и недостаточность функции желудочков. В редких случаях отмечался инфаркт миокарда. Паклитаксел-Тева + лучевая терапия. У пациентов, которым одновременно назначали препарат Паклитаксел-Тева и лучевую терапию, отмечались случаи лучевого пневмонита. Примечание: звездочкой отмечены постмаркетинговые данные о побочных эффектах. |
