| Международное непатентованное название | Гемцитабин |
| Страна происхождения | Германия |
| Форма | лиоф д/инф 1000 мг фл |
| Состав | Активное вещество: Гемцитабин 1000 мг. |
| Дозировка | Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 минут. Приводимые ниже рекомендованные дозы могут быть скорректированы начиная со следующего цикла терапии или в течение цикла на основании оценки токсичности. Немелкоклеточный рак легкого(местнораспространенный или метастатический), первая линия терапии. Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/кв.м в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата — 1250 мг/кв.м в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/кв.м в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/кв.м в 1-й день цикла после инфузии гем-цитабина на фоне гипергидратации. Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/кв.м или 1200 мг/кв.м в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Карбоплатнн вводится из расчета AUC (площадь под кривой «концентрация-время») 5,0 мг/мл/мин в 1-й день цикла после инфузии гемцитабина. Рак молочной железы (нерезектабельный, местиорецидивирующий или метастатический). Комбинированная терапия с паклитакселом: в качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей антрациклины, при отсутствии противопоказаний к ним. Паклитакссл вводится в дозе 175 мг/кв.м внугривенно капельно в течение 3 ч в 1-й день каждого 21-дневного цикла с последующим введением гемцитабина. Рекомендовать доза препарата — 1250 мг/кв.м в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Перед началом комбинированной терапии (гемцитабин + паклитаксел) абсолютное число гранулоцитов в крови у пациента должно быть не менее 1,5 млрд./л. Уротелиальный рак (рак мочевого пузыря (местнораспространенный, метастатический и поверхностный), почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала). Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 1250 мг/кв.м в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/кв.м в 1-й, 8-й и 15-й дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/кв.м сразу после инфузии гемцитабина в 1-й или во 2-й день каждого 28-дневного цикла. Клинические исследования показали, что при дозе цисплатина 100 мг/кв.м наблюдается более выраженная миелосупрессия. Эпителиальный рак яичников (местнораспространенный или метастатический, резистентный к производным платины). Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 800−1250 мг/кв.м в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/кв.м в 1-й и 8-й дни в сочетании с карбоплатином, который вводится сразу после инфузии гемцитабина из расчета AUC 4,0 мг/мл/мин, в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Рак поджелудочной железы. Рекомендуемая доза препарата — 1000 мг/кв.м 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Рак шейки матки Комбинированная терапия. При местнораспространённом раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/кв.м в 1-й день цикла на фоне гипергидратации перед введением гемцитабина. При местнораспространённом раке при одновременной химиолучевой терапии (нео-адъювантно) гемцитабин вводится 1 раз в неделю за 1−2 ч до начала лучевой терапии в дозе 1250 мг/кв.м, непосредственно после введения цисплатина в дозе 40 мг/кв.м. Рак желчевыводящих путей. Комбинированная терапия с цисплатином: цисплатин вводится в дозе 70 мг/кв.м в 1-й день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/кв.м в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Коррекция дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности. Начало цикла терапии: независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо оценивать число тромбоцитов и гранулоцитов в крови. Условием начала лечения является абсолютное количество гранулоцитов не менее 1,5млрд./л и количество тромбоцитов не менее 100млрд./л. Во время цикла терапии: в случае развития гематологической токсичности во время проведения цикла терапии доза гемцитабина может быть уменьшена, либо её введение отложено в соответствии со следующими рекомендациями: Коррекция дозы гемцитабина, применяемого в монотерапии или в комбинации с цисплатином при лечении рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака легкого и рака поджелудочной железы: При содержании гранулоцитов> 1 млрд./л и тромбоцитов> 100 млрд./л) доза не изменится (100% от предыдущей дозы). При содержании гранулоцитов 0,5 — 1 млрд./л или тромбоцитов 50 — 100 млрд./л) доза составит 75% от предыдущей дозы. При содержании гранулоцитов <0,5 млрд./л или тромбоцитов <50 млрд./л) отложить введение. Коррекция дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с паклитакселом при лечении рака молочной железы: При содержании гранулоцитов 1,2 млрд./л и тромбоцитов> 75 млрд./л) доза не изменится (100% от предыдущей дозы). При содержании гранулоцитов 1 — <1,2 млрд./л или тромбоцитов 50 — 75 млрд./л) доза составит 75% от предыдущей дозы. При содержании гранулоцитов 0,7 — <1 млрд./л и тромбоцитов 50 млрд./л) доза составит 50% от предыдущей дозы. При содержании гранулоцитов <0,7 млрд./л или тромбоцитов <50 млрд./л) отложить введение. Коррекция дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с карбоплатином при лечении рака яичников: При содержании гранулоцитов> 1,5 млрд./л и тромбоцитов 100 млрд./л) доза не изменится (100% от предыдущей дозы). При содержании гранулоцитов 1 — 1,5 млрд./л или тромбоцитов 75 — 100 млрд./л) доза составит 50% от предыдущей дозы. При содержании гранулоцитов <1 млрд./л или тромбоцитов <75 млрд./л) отложить введение. Корректшя дозы препарата в связи с явлениями негематологической токсичности Для выявления негематологической токсичности должны проводиться периодический физикальный осмотр и контроль функций печени и почек. Доза препарата может быть уменьшена в каждом последующем цикле или в течение уже начатого цикла в зависимости от степени проявления токсичности у пациента. В случае тяжелой (3 или 4 степень) негематологической токсичности, за исключением случаев тошноты/рвоты, терапию гемцитабином следует приостановить или снизить величину дозы в зависимости от решения лечащего врача. Решение о возобновлении лечения принимает врач. Данные по коррекции дозы цисплатина, карбоплатина и паклитаксела, применяемых в комбинированной терапии с гемцитабином, приведены в Резюме характеристик этих препаратов. Способ введения. Инфузионное введение гемцитабина обычно хорошо переносится пациентами и может проводиться в амбулаторных условиях. В случае экстравазации инфузию прекращают и возобновляют введение препарата в другую вену. После введения гемцитабина необходимо проводить тщательное наблюдение пациента в течение некоторого времени. Пациенты с нарушением функции печени и почек: применять гемцитабин у пациентов с печёночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет. Почечная недостаточность от легкой до умеренной степени выраженности (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина. Пожилые пациенты (> 65 лет): гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Специфические рекомендации по изменению дозы препарата для данной популяции отсутствуют. Дети (<18 лет): гемцитабин не рекомендуется назначать детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточной информацией по безопасности и эффективности препарата в данной популяции. Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий. В качестве растворителя следует использовать только 0,9% раствор натрия хлорида без консервантов. Совместимость препарата с другими веществами не изучалась, поэтому не рекомендуется смешивать приготовленный раствор гемцитабина с другими препаратами. Для приготовления раствора препарата во флакон медленно вводят необходимое количество 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций (не менее количества, указанного в ниже) и осторожно встряхивают флакон до полного растворения содержимого. Для дозировки препарата во флаконе 200 мг необходимо 5мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций, в результате объем восстановленного раствора будет равен 5,26 мл при концентрация гемцитабина 38 мг/мл. Для дозировки препарата во флаконе 1000 мг необходимо 25мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций, в результате объем восстановленного раствора будет равен 26,3 мл при концентрация гемцитабина 38 мг/мл. Для дозировки препарата во флаконе 1500 мг необходимо 37,5мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций, в результате объем восстановленного раствора будет равен 39,5 мл при концентрация гемцитабина 38 мг/мл. Полученный раствор должен быть прозрачным. Максимальная концентрация восстановленного раствора гемцитабина не должна превышать 38 мг/мл, так как при более высоких концентрациях возможно неполное растворение препарата. Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для 30-минутной внутривенной инфузии. Перед парентеральным введением раствора препарата следует убедиться в отсутствии в нем нерастворенных частиц и изменения цвета раствора. Раствор препарата нельзя замораживать (возможна кристаллизация раствора). Приготовленный раствор препарата предназначен только для однократного применения. Необходимо соблюдать правила безопасного приготовления и обращения с цитотоксичными медицинскими препаратами, принятые в лечебном учреждении. С препаратом не должны работать беременные женщины. Приготовление раствора препарата должно производиться опытным персоналом в специально предназначенном помещении. Рабочая поверхность должна быть покрыта одноразовой впитывающей бумагой с пластиковым покрытием на обратной стороне. При работе необходимо использовать защитные очки, одноразовые перчатки, маску, одноразовый фартук. Необходимо использовать меры предосторожности, исключающие случайное попадание препарата в глаза. В случае случайного контакта препарата с глазами необходимо немедленно тщательно промыть их водой. Следует аккуратно собирать инфузионную систему, избегая протечек (рекомендуется использовать соединители типа Луер лок). С целью снижения давления и избегания образования аэрозоля рекомендуется использовать иглы с отверстиями большого диаметра. В случае просыпания препарата или протечки его раствора уборку следует проводить с использованием защитных перчаток. При уборке экскрементов и рвотных масс следует соблюдать осторожность. Весь неиспользованный препарат должен быть утилизирован. |
| Показания к применению | Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2. Нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению. Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры). Местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения. первой линии терапии на основе платиносодержащих препаратов. Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы. Местнораспространенный или метастатический рак шейки матки. Рак желчевыводящих путей. Показана эффективность гемцитабина при распространенном мелкоклеточном раке легкого и распространенном рефрактерном раке яичка. |
| Действие | Фармакодинамика. Противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепочку ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки (апоптозу). Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические. Фармакокинетика. Максимальная концентрация гемцитабина в плазме крови (от 3,2 мкг/мл до 45,5 мкг/мл) достигается в течение 5 минут после окончания инфузии. Концентрация исходного вещества в плазме крови, измеренная после введения дозы 1000 мг/кв.м/30 минут, превышает 5 мкг/мл в течение примерно 30 минут после окончания инфузии и 0,4 мкг/мл в течение последующего часа. Объем распределения центрального компартмента составляет 12,4 л/кв.м у женщин и 17,5 л/кв.м у мужчин (вариабельность между субъектами составила 91,9%). Объем распределения периферического компартмента составил 47,4 л/кв.м и не зависел от пола. Связывание гемцитабина с белками плазмы незначительное. Период полувыведения колеблется от 42 мин до 94 мин в зависимости от пола и возраста пациента. При соблюдении рекомендованного режима дозирования гемцитабин практически полностью выводится в течение 5 — 11 ч от начала инфузии. При введении один раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме. В организме гемцитабин быстро метаболизируется под действием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, в результате чего образуются гемцитабин моно-, ди- и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме крови или моче. Основной метаболит гемцитабина — 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), не является активным, определяется в плазме крови и моче. Системный клиренс варьирует от 29,2 л/ч/кв.м до 92,2 л/ч/кв.м, в зависимости от пола и возраста пациента (вариабельность между субъектами 52,2%). Клиренс у женщин примерно на 25% ниже, чем у мужчин; как у мужчин, так и у женщин скорость выведения снижается с возрастом. При инфузионном введении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/кв.м в течение 30 минут, снижение значений клиренса у женщин и мужчин не обязательно требует снижения дозы препарата. Менее 10% введённой дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Почечный клиренс составляет от 2 до 7 л/ч/кв.м. В течение недели после введения гемцитабина от 92 до 98% от введенной дозы выводится из организма: 99% с мочой, в основном, в виде 2'-дезокси-2,2'-дифторуридина, и 1% с фекалиями. Кинетика гемцитабина трифосфата (dFdCTP). Данный метаболит обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови, приводимые ниже данные касаются этих клеток. При введении гемцитабина в дозах от 35 до 350 мг/кв.м поверхности тела путем 30-минутной внутривенной инфузии, концентрация dFdCTP возрастает пропорционально введенной дозе гемцитабина, достигая величины равновесной концентрации 0,4 -5 мкг/мл. При значениях концентрации гемцитабина в плазме крови более 5 мкг/мл дальнейшего повышения концентрации dFdCTP не происходит, что свидетельствует о насыщении процесса образования этого метаболита. Период полувыведения dFdCTP в терминальной фазе составляет 0,7 -12 ч. Кинетика 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина. Максимальные значения концентрации в плазме (через 3−15 минут после окончания 30-минутной инфузии препарата в дозе 1000 мг/м2): 28 — 52 мкг/мл. Остаточная концентрация при применении препарата один раз в неделю: 0,07 — 1,12 мкг/мл, без явных признаков накопления. Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средний период полувыведения в заключительной фазе составляет 65 часов (диапазон 33 — 84 ч). Степень образования dFdU из исходного вещества: 91% - 98%. Средний объем распределения центрального компартмента: 18 л/кв.м (в диапазоне 11−22 л/кв.м). Среднее значение объема распределения в стационарной фазе (Vss): 150 л/кв.м (в диапазоне 96 — 228 л/кв.м). Препарат хорошо распределяется в тканях. Среднее значение клиренса: 2,5 л/ч/кв.м (в диапазоне 1 — 4 л/ч/кв.м). Выведение с мочой: полное. Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом. При совместном применении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетика препаратов не изменяется. Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином. При совместном применении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетика гемцитабина не изменяется. Нарушение функции почек. Почечная недостаточность легкой или умеренной степени (скорость клубочковой фильтрации 30 — 80 мл/мин) не оказывает существенного влияния на фармакокинегику гемцитабина. |
| Меры предосторожности | Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ. Беременность. Период кормления грудью. Детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности). С осторожностью: При нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), сердечно-сосудистых заболеваниях в анамнезе, острых инфекционных заболеваниях ви русной, грибковой или бактериальной природы. Адекватных исследований по применению гемцитабина у женщин во время беременности не проводилось. Однако, исследования, проведенные на животных, выявили репродуктивную токсичность гемцитабина, проявляющуюся в появлении врожденных дефектов и других воздействиях на развитие эмбриона или плода, течение беременности и пери — и постнатальное развитие. Применение гемцитабина противопоказано при беременности. Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, поэтому нельзя исключить возможное негативное влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Грудное вскармливание следует прекратить в период применения гемцитабина. |
| Возможные побочные эффекты | Побочные реакции, встречавшиеся чаще чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто 1/10); часто (от 1/100 до <1/10); нечасто (от 1/1000 до <1/100); редко (от 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000). Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции; нечасто — сепсис. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения; часто — фебрильная нейтропения; нечасто — тромботическая микроангиопатия; очень редко — тромбоцитоз. Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактическая реакция. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия. Нарушения со стороны системы желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, повышение активности «печеночных» ферментов аспартатаминотрансферазы (ACT), алантнаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы; часто: диарея, стоматит, язвенное поражение слизистой оболочки полости рта, запор, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови; нечасто — гепатотоксичность тяжелой степени выраженности, включая печеночную недостаточность, в некоторых случаях с летальным исходом; редко -повышение активности гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ); очень редко — ишемический колит. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия легкой степени выраженности, гематурия; нечасто — почечная недостаточность; редко — повышение концентрации креатинина, мочевины и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) при гемолитико-уремическом синдроме. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — аллергические кожные высыпания легкой степени выраженности, сопровождающиеся зудом, алопеция (обычно минимальная потеря волос); часто: — кожный зуд, повышенная потливость; редко — язвы, образование везикул, шелушение кожи, реакции со стороны кожи тяжелой степени выраженности, включая десквамацию и буллезное поражение кожи; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка; часто — кашель, ринит; нечасто — бронхоспазм, интерстициальный пневмонит; редко — отек легких, острый респираторный дистресс-синдром. Нарушения со стороны сердца: нечасто — сердечная недостаточность, аритмия (преимущественно суправентрикулярная); редко — инфаркт миокарда. Нарушения со стороны сосудов: очень часто — отеки, периферические отеки; редко — снижение артериального давления, васкулит периферических сосудов, гангрена; очень редко — синдром повышенной проницаемости капилляров. Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, бессонница, сонливость; нечасто — нарушение мозгового кровообращения; очень редко: — синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — боль в спине, миалгия. Прочие: очень часто — гриппоподобный синдром. Также были зарегистрированы случаи недомогания, потливость; часто — повышение температуры тела, астения, озноб; редко — реакции в месте введения, преимущественно легкой степени выраженности. Гиперчувствительность: анафилактоидные реакции регистрировались очень редко. Лучевая токсичность регистрировалась редко. Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы. Нежелательные явления III степени тяжести: гематологическая токсичность: анемия 5,7%, тромбоцитопения 5,3%, нейтропения 31,3%; негематологическая токсичность: фебрильная нейтропения 4,6%, повышенная утомляемость 5,7%, диарея 3,1%, моторная нейропатия 2,3%, сенсорная нейропатия 5,3%. Нежелательные явления IV степени тяжести: гематологическая токсичность: анемия 1,1%, тромбоцитопения 0,4%, нейтропения 17,2% (нейтропения IV степени продолжительностью более 7 дней была зарегистрирована у 12,6% пациентов). Негематологическая токсичность: фебрильная нейтропения 0,4%, повышенная утомляемость 0,8%, моторная нейропатия 0,4%, сенсорная нейропатия 0,4%. Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря. Нежелательные явления III степени тяжести: гематологическая токсичность: анемия 24%, тромбоцитопения 29%. Негематологическая токсичность: тошнота и рвота 22%, диарея 3%, инфекция 2%, стоматит 1%. Нежелательные явления IV степени тяжести: Гематологическая токсичность: анемия 4%, тромбоцитопения 29%. Негематологическая токсичность: инфекция 1%. Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников. Нежелательные явления III степени тяжести: гематологическая токсичность: анемия 22,3%, нейтропения 41,7%, тромбоцитопения 30,3%, лейкопения 48%. Негематологическая токсичность: кровотечение 1,8%, фебрильная нейтропения 1,1%. Нежелательные явления IV степени тяжести: Гематологическая токсичность: анемия 5,1%, нейтропения 28,6%, тромбоцитопения 4,6%, лейкопения 5,1%. Негематологическая токсичность: инфекция без нейтропении 0,6%. |
| Условия хранения | Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C. |
