Дозировка | Цефепим может вводиться внутривенно (в/в) или внутримышечно (в/м). Дозы и путь введения зависят от чувствительности возбудителей, тяжести инфекции, состояния функции почек и общего состояния пациента. Внутривенный путь введения рекомендуется для пациентов с тяжёлыми или угрожающими жизни инфекциями, особенно при угрозе возникновения септического шока. Внутримышечно доза до 1 г (объем <3,1 мл) может быть введена как однократная инъекция. Максимальную дозу (2 г/6,2 мл) следует вводить в виде двух инъекций в разные места. Для детей доза не должна превышать максимальную рекомендуемую дозу для взрослых (2 г в/в каждые 8 часов). Опыт внутримышечного введения цефепима детям ограничен. Взрослым и детям с массой тела более 40 кг при нормальной функции почек: инфекции мочевых путей, легкой и средней тяжести - 0,5 г-1 г в/в или в/м - каждые 12 часов; другие инфекции, легкой и средней тяжести - 1 г в/в или в/м - каждые 12 часов; тяжелые инфекции - 2 г в/в - каждые 12 часов; очень тяжелые и угрожающие жизни инфекции - 2 г в/в - каждые 8 часов. Обычная продолжительность лечения составляет 7-10 дней; тяжёлые инфекции могут потребовать более продолжительного лечения. В случае лечения фебрильной нейтропении обычная продолжительность лечения составляет 7 дней или до исчезновения нейтропении. Профилактика возможных инфекций при проведении хирургических операций: за 60 минут до начала хирургической операции вводится 2 г препарата внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут, сразу после окончания инфузии вводится 500 мг метронидазола внутривенно. Вследствие несовместимости метронидазола и цефепима их не следует вводить одновременно или смешивать. Инфузионную систему перед введением метронидазола следует промыть. Раствор метронидазола следует приготовить в соответствии с инструкцией по применению метронидазола. Во время длительных (более 12 часов) хирургических операций через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение в той же дозе препарата Цефепим с последующим введением метронидазола. Дети от 2 месяцев с массой тела до 40 кг: обычная рекомендуемая доза при инфекциях мочевых путей, инфекциях кожи и мягких тканей, пневмонии составляет 50 мг/кг каждые 12 часов в течение 10 дней, в случае тяжелых инфекций - каждые 8 часов, пациентам с фебрильной нейтропенией, септицемией, бактериальным менингитом следует вводить 50 мг/кг каждые 8 часов в течение 7-10 дней. Пациенты с нарушением функции почек: пациентам с нарушенной функцией почек требуется корректировка дозировки цефепима с целью компенсации уменьшенной скорости выведения препарата с мочой. Режим дозирования должен назначаться в зависимости от степени почечной недостаточности, тяжести инфекции и чувствительности микроорганизмов. У пациентов со слабым или умеренным нарушением функции почек исходная доза препарата должна быть такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек. Рекомендуемые поддерживающие дозы цефепима: клиренс креатинина для мужчин можно рассчитать исходя из концентрации сывороточного креатинина по следующей формуле: клиренс креатинина (мл/мин) = масса тела (кг) х (140 - возраст) : 72 х сывороточный креатинин (мг/дл). Клиренс креатинина для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на 0,85.>60 (клиренс креатинина (мл/мин)) — 2 г каждые 8 ч (рекомендуемая поддерживающая доза (обычная доза, корректировки дозы не требуется)) — 2 г каждые 12 ч — 1 г каждые 12 ч — 0,5 г каждые 12 ч; 30−60 — 2 г каждые 12 ч — 2 г каждые 24 ч — 1 г каждые 24 ч — 0,5 г каждые 24 ч; 11−29 — 2 г каждые 24 ч — 1 г каждые 24 ч — 0,5 г каждые 24 ч — 0,5 г каждые 24 ч; =10 — 1 г каждые 24 ч — 0,5 г каждые 24 ч — 0,25 каждые 24 ч — 0,25 г каждые 24 ч; пациенты на гемодиализе — 0,5 г каждые 24 ч — 0,5 г каждые 24 ч — 0,5 г каждые 24 ч — 0,5 г каждые 24 ч. Для пациентов на гемодиализе рекомендуется уменьшение дозы препарата: цефепим: 1 г первый день лечения и затем 0,5 г в день при всех инфекциях, за исключением фебрильной нейтропении, где доза составляет 1 г в день. В дни диализа Цефепим следует вводить по окончании диализа. По возможности препарат следует вводить в одно и то же время каждый день. При гемодиализе за 3 часа удаляется из организма приблизительно 68% введенной дозы препарата. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно использовать в исходных рекомендованных дозах 0,5 г, 1 г или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом между введением 48 часов. Дети с нарушением функции ночек: детям при нарушенной функции почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями, как указано выше. Клиренс креатинина вычисляется по следующим формулам: клиренс креатинина (мл/мин/1,73 2) = 0,55 х рост (см): сывороточный креатинин (мг/дл) или клиренс креатинина (мл/мин/1,73 2) = 0,52 х рост (см): сывороточный креатинин (мг/дл) — 3,6. Пациенты с нарушением функции печени: коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется. Внутривенное введение: рекомендуется для пациентов с тяжёлыми или угрожающими жизни инфекциями, особенно при угрозе возникновения септического шока. Приготовление раствора для внутривенного введения: препарат растворяют в 5, 10 или 20 мл стерильной воды для инъекций, 5% растворе декстрозы и 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, как указано в приведенной ниже таблице, и вводят в течение 3−5 минут либо непосредственно в вену, либо в систему для внутривенного введения, через которую в организм пациента поступает совместимый раствор для внутривенного введения. Приготовление раствора для внутривенной инфузии: приготовленный раствор переносят в инфузионный сосуд с другими совместимыми растворам для внутривенных инфузий и вводят в течение не менее 30 минут. Внутривенное введение: 0,5 г/флакон — 5 мл (объем раствора для разведения) — 5,7 мл (приблизительный объем полученного раствора) — 90 мг/мл (приблизительная концентрация цефепима); 1 г/флакон — 10 мл — 11,4 мл — 90 мг/мл; 2 г/флакон — 10 мл или 20 мл — 12,8 мл или 22,8 мл — 160 мг/мл или 90 мг/мл.Растворы препарата с концентрацией 1−40 мг/мл совместимы со следующими парентеральными растворами: раствор 5% декстрозы и 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций, раствор Рингера лактат. Внутримышечное введение: доза до 1 г (объем <3,1 мл) может быть введена в виде однократной инъекции. Максимальную дозу (2 г/6,2 мл) следует вводить в виде двух инъекций в разные места. Приготовление раствора для внутримышечного введения: препарат растворяют в стерильной воде для инъекций, 5% растворе декстрозы или 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабенами или бензиловым спиртом, 0,5% или 1% растворе лидокаина: внутримышечное введение: 0,5 г/флакон — 1,5 мл (объем раствора для разведения) — 2,2 мл (приблизительный объем полученного раствора) — 230 мг/мл (приблизительная концентрация цефепима); 1 г/флакон — 3,0 мл — 4,4 мл — 230 мг/мл.Хранение растворов для внутривенного и внутримышечного введения: приготовленные растворы препарата для внутримышечного и внутривенного введения стабильны в течение 24 часов при комнатной температуре или 7 дней при хранении в холодильнике (2−8°С). Как и все растворы для парентерального применения, перед введением приготовленные растворы препарата следует проверить на отсутствие видимых механических включений. В противном случае запрещается использовать приготовленный раствор. При хранении порошок и приготовленный раствор могут потемнеть, что не влияет на активность и качество препарата. |
Действие | Фармакодинамика: цефепим является цефалоспориновым антибиотиком широкого спектра действия. Цефепим подавляет синтез белков клеточной стенки бактерий, обладает широким спектром бактерицидного действия в отношении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе большинства штаммов, резистентных к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам третьего поколения, таким как цефтазидим. Цефепим высоко устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, он имеет низкое сродство к бета-лактамазам и быстро проникает в клетки грамотрицательных бактерий. Доказано, что цефепим обладает очень высоким сродством к пенициллин-связывающему белку (ПСБ) типа 3, высоким сродством — к ПСБ типа 2 и умеренным сродством — к ПСБ типов 1а и 1б. Цефепим оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра бактерий. Цефепим активен в отношении следующих микроорганизмов: грамположителъные аэробы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); другие штаммы Staphylococcus spp., включая Staphylococcus ho min is, Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus pyogenes (стрептококки группы A); Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В); Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину — минимальная подавляющая концентрация от 0,1 до 1 мкг/мл); другие бета-гемолитические Streptococcus spp. (группы С, G, F), Streptococcus bovis (группа D), Streptococcus spp. группы viridans. Большинство штаммов энтерококков, например, Enterococcus faecalis, и стафилококки, резистентные к метициллину, устойчивы к действию большинства цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим. Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter calcoaceticus (подштаммы anitratus, Iwoffii); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., включая Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Campylоbасter jejuni; Enterobacter spp., включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii; Escherichia coli; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Haemophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; Klebsiella spp., включая Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Neisseria meningitidis; Pantoea agglomerans (ранее известный как Enterobacter agglomerans); Proteus spp., включая Proteus mirabilis, Proteus vulgaris; Providencia spp., включая Providencia rettgeri, Providencia stuartii; Pseudomonas spp., включая Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri, Salmonella spp.; Serratia, включая Serratia marcescens, Serratia liquefaciens; Shigella spp.; Yersinia enterocolitica. Цефепим неактивен в отношении многих штаммов Stenotrophomonas maltophilia, ранее известных как Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia). Анаэробы: Bacteroides spp.; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Prevotella melaninogenica (известный как Bacteroides melaninogenicus); Veillonella spp. Цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile. Фармакокинетика: средние концентрации цефипима в плазме крови взрослых здоровых мужчин в различные сроки после однократного внутривенного введения в течение 30 мин до 12 ч и максимальная концентрация (Cmax) приведены ниже. Средние концентрации цефепима в плазме (мкг/мл) после внутривенного введения: 500 мг в/в (доза цефепима) — 38,2 (0,5 ч) — 21,6 (1 ч) — 11,6 (2 ч) — 5,0 (4 ч) — 1,4 (8 ч) — 0,2 (12 ч) — 39,1+/-3,5 (Cmax (мкг/мл)); 1 г в/в — 78,7 — 44,5 — 24,3 — 10,5 — 2,4 — 0,6 — 81,7+/-5,1; 2 г в/в — 163,1 — 85,8 — 44,8 — 19,2 — 3,9 — 1,1 — 163,9+/-25,3. После внутримышечного введения цефепим всасывается полностью. Cmax и время достижения максимальной концентрации (Tmax) после однократного внутримышечного введения приведены ниже. Средние концентрации цефепима в плазме (мкг/мл) после внутримышечного введения: 500 мг в/м (доза цефепима) — 8,2 (0,5 ч) — 12,5 (1 ч) — 12,0 (2 ч) — 6,9 (4 ч) — 1,9 (8 ч) — 0,7 — (12 ч) -13,9+/-3,4 (Cmax (мкг/мл)) — 1,4+/-0,9 (Tmax (мкг/мл)); 1 г в/м — 14,8 — 25,9 — 26,3 — 16,0 — 4,5 — 1,4 — 29,6+/-4,4 — 1,6+/-0,4; 2 г в/м — 36,1 — 49,9 — 51,3 — 31,5 — 8,7 — 2,3 — 57,5+/-9,5 — 1,5+/-0,4. Терапевтические концентрации цефепима обнаруживаются в следующих жидкостях и тканях: моче, желчи, перитонеальной, буллезной жидкости, слизистой оболочке бронхов, мокроте, простате, аппендиксе и желчном пузыре. Связывание цефепима с белками сыворотки крови составляет в среднем 16,4% и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Цефепим выводится преимущественно почками, путем клубочковой фильтрации (почечный клиренс составляет в среднем 110 мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 85% от введенной дозы неизмененного цефепима, менее 1% N-метилпирролидина, около 6,8% оксида N-метилпирролидина и около 2,5% эпимера цефепима. После введения доз от 250 мг до 2 г период полувыведения цефепима из организма составляет в среднем около 2 часов. Общий клиренс составляет в среднем 120 мл/мин. При внутривенном ведении препарата здоровым добровольцам в дозе 2 г каждые 8 часов в течение 9 дней кумуляции препарата не наблюдалось. Пациенты с нарушениями функции почек: период полувыведения из организма при почечной недостаточности увеличивается, при этом наблюдается линейная зависимость между общим клиренсом и клиренсом креатинина. При тяжёлых нарушениях функции почек, требующих проведения сеансов диализа, период полувыведения составляет в среднем 13 часов при гемодиализе и 19 часов при непрерывном перитонеальном диализе. При нарушенной функции почек требуется корректировка дозы. Пациенты с нарушениями функции печени: фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушенной функцией печени не изменяется. Корректировки дозы для таких пациентов не требуется. Пациенты старше 65 лет: после однократного внутривенного введения 1 г препарата здоровым добровольцам старше 65 лет отмечалось увеличение площади под кривой зависимости «концентрация-время» (AUC) и уменьшение почечного клиренса по сравнению с молодыми добровольцами. При нарушенной функции почек пациентам старшего возраста требуется корректировка дозы. Дети: фармакокинетика препарата исследовалась у детей в возрасте от 2 месяцев до 11 лет после однократного введения дозы 50 мг/кг массы тела внутривенно или внутримышечно, а также после повторного введения препарата (каждые 8−12 часов, в течение не менее 48 часов). После однократного внутривенного введения общий клиренс и объем распределения составляли 3,3 мл/мин/кг и 0,3 л/кг, соответственно. Период полувыведения из организма составлял в среднем 1,7 ч. Выведение цефепима в неизмененном виде почками составляло 60,4% от введенной дозы, а почечный клиренс — в среднем 2,0 мл/мин/кг. После многократного внутривенного введения концентрация цефепима в плазме крови в равновесном состоянии, а также другие фармакокинетические параметры не отличались от таковых после однократного введения. Возраст и пол пациентов не оказывали существенного влияния на общий клиренс и объем распределения с учетом поправки на массу тела. После внутримышечного введения максимальная концентрация цефепима в плазме крови в равновесном состоянии составляла в среднем 68 мкг/мл и достигалась в среднем за 0,75 ч. Через 8 ч после внутримышечного введения концентрации цефепима в плазме крови составляли в среднем 6 мкг/мл. Абсолютная биодоступность цефепима после внутримышечной инъекции составляла в среднем 82%. Концентрации препарата в спинномозговой жидкости (СМЖ) и в плазме крови у детей с бактериальным менингитом: 0,5 (время (часы) после введения) — 67,1+/-51,2 (концентрация в плазме (мкг/мл)) — 5,7+/-0,14 (концентрация в СМЖ (мкг/мл)) — 0,12+/-0,14 (отношение концентраций в СМЖ/плазма крови); 1 — 44,1+/-7,8 — 4,3+/-1,5 — 0,10+/-0,04; 2 — 23,9+/-12,9 — 3,6+/-2,0 — 0,17+/-0,09; 4 — 11,7+/-15,7 — 4,2+/-1,1 — 0,87+/-0,56; 8 — 4,9+/-5,9 — 3,3+/-2,8 — 1,02+/-0,64. |
Возможные побочные эффекты | Наиболее часто отмечаются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и аллергические реакции. Ниже перечислены побочные эффекты по органам и системам в соответствии с их частотой: очень часто (>/=10%); часто (>/=1% и <10 %); нечасто (>/=0,1% и <1 %); редко (>/=0,01% и <0,1%); частота неизвестна (нет данных о частоте развития данного побочного эффекта). Аллергические реакции: часто — высыпания на коже; нечасто — эритема, крапивница, зуд; редко — анафилактические реакции; частота неизвестна — анафилактический шок, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек. Инфекции: нечасто — кандидоз слизистой оболочки полости рта, вагинальные инфекции; редко — кандидозы. Со стороны центральной нервной системы: нечасто — головная боль; редко — судороги, парестезии, дисгезии, головокружение; частота неизвестна (пострегистрационный опыт): энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и кома), миоклонус, судороги и бессудорожный эпилептический статус. Несмотря на то, что большинство случаев отмечались у пациентов с почечной недостаточностью, которые получали цефепим в дозах, выше рекомендованных, в некоторых случаях нейротоксичность отмечалась у пациентов, которым проводилась коррекция дозы в зависимости от степени почечной недостаточности. Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна — почечная недостаточность, токсическая нефропатия. Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея; нечасто — тошнота, рвота, колит (включая псевдомембранозный колит); редко — абдоминальные боли, запор; частота неизвестна — нарушения пищеварения. Со стороны дыхательной системы: редко — одышка. Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — вазодилатация; частота неизвестна — кровотечения. Общие реакции и реакции в месте введения: часто — флебит в месте введения, боль в месте введения; нечасто — повышение температуры и воспаление в месте введения; редко — озноб. Лабораторные показатели: часто — повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбинового времени или частичного тромбопластинового времени; нечасто — повышение азота мочевины крови, креатинина сыворотки, тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения; частота неизвестна — апластическая анемия, гемолитическая анемия, агранулоцитоз. Прочие: редко — генитальный зуд, изменение вкуса, вагинит, эритема, ложноположительная проба Кумбса без гемолиза. |