| Дозировка | Препарат предназначен только для взрослых. Препарат Иринотекан применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом. При выборе дозы и режима введения следует обращаться к специальной литературе. Препарат Иринотекан вводится в виде внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут и не более 90 минут. В режиме монотерапии препарат Иринотекан применяется в дозе 125 мг/кв.м поверхности тела еженедельно в течение 4 недель в виде 90-минутной внутривенной инфузии с перерывом в 2 недели, а также в дозе 350 мг/кв.м в виде часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели. В составе комбинированной химиотерапии с фторурацилом и кальция фолинатом доза препарата Иринотекан составляет при еженедельном введении — 125 мг/кв.м, при введении путем продолжительной инфузии 1 раз в 2 недели — 180 мг/кв.м. Дозы и режим введения фторурацила и кальция фолината подробно описаны в специальной литературе. Рекомендации по модификации дозы. В режиме монотерапии снижение начальной дозы препарата Иринотекан от 125 мг/кв.м до 100 мг/кв.м и от 350 мг/кв.м до 300 мг/кв.м, а также снижение дозы от 125 мг/кв.м до 100 мг/кв.м и от 180 мг/кв.м до 150 мг/кв.м в режиме комбинированной терапии может быть рекомендовано у пациентов в возрасте 65 лет и старше, при предшествующей экстенсивной лучевой терапии, при показателе общего состояния пациента по шкале ВОЗ, равного 2, при повышенной концентрации билирубина в крови. Введение препарата Иринотекан не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток/мкл крови, и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особенно диарея. Введение препарата Иринотекан до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1−2 недели. В случае, если на фоне лечения развивается выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения (количество нейтрофилов менее 500/мкл крови и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл крови, и/или количество тромбоцитов менее 100000/мкл), или фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов 1000/мкл и менее в сочетании с повышением температуры тела более 38 °С), или инфекционные осложнения, или тяжелая диарея, или другая негематологическая токсичность 3−4 степени, последующие дозы препарата Иринотекан и при необходимости фторурацила следует снизить на 15−20%. При появлении объективных признаков прогрессирования опухолевого заболевания, или развития недопустимых токсических проявлений терапию препаратом Иринотекан следует прекратить. Больные с нарушением функции печени. При концентрации билирубина в сыворотке крови, превышающей верхнюю границу нормы не более, чем в 1,5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении следует тщательно контролировать показатели общего анализа крови у больного. При повышении концентрации билирубина более, чем в 3 раза, лечение препаратом Иринотекан следует прекратить. Больные с нарушением функции почек. Данные по применению отсутствуют. Препарат не рекомендуется больным, получающим гемодиализ. Больные пожилого возраста. Какие-либо особенности по применению препарата Иринотекан у пожилых людей отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью. Правила приготовления раствора для инфузии. Раствор препарата Иринотекан должен готовиться в асептических условиях. Необходимое количество препарата следует разбавить в 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида и перемешать полученный раствор путем вращения контейнера или флакона. Перед введением раствор должен быть визуально осмотрен на прозрачность. В случае обнаружения осадка препарат должен быть утилизирован. Раствор препарата Иринотекан должен быть использован сразу же после разведения. Если разведение выполнено с соблюдением правил асептики (например, в установке ламинарного воздушного потока), раствор препарата может быть использован в случае хранения при комнатной температуре в течение 12 часов (включая время инфузии), и при температуре 2 °C — 8 °C — в течение 24 часов после вскрытия флакона с концентратом. |
| Действие | Фармакодинамика. Иринотекан — полусинтетическое производное камптотецина — является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется карбоксилэстеразой с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит по своей активности иринотекан. Иринотекан и его метаболит SN-38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, вызывая линейные повреждения ДНК, что препятствует ее репликации. В опытах in vivo было, показано, что иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицин-резистентные лейкемии Р388). Другим фармакологическим эффектом иринотекана является его способность ингибировать ацетилхолинэсгеразу. Фармакокинетика. Фармакокинетика иринотекана и SN-38 (его активного метаболита) была изучена при 30-минутной внутривенной инфузии препарата в дозе 100−750 мг/кв.м. Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы. Распределение иринотекана в плазме двух- или трехфазное. Объем распределения — 157л/кв.м. Максимальная плазменная концентрация иринотекана и SN-38 достигалась к концу внутривенной инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/кв.м поверхности тела и составляет 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл, соответственно, а площадь под кривой «концентрация-время» (АUС) — 34 мкг/ч/мл и 451 нг/ч/мл. В плазме крови иринотекан находится в основном в неизмененном виде. Связь с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для SN-38 — 95%. Иринотекан метаболизируется в печени двумя путями: под действием фермента карбоксилэстеразы до активного метаболита SN-38 с последующим глюкуронированием и под действием изофермента СYРЗА4 с образованием производных аминопентановой кислоты и аминов. Значимой цитотоксической активностью обладает только SN-38. Средний период полувыведения препарата в плазме в первую фазу трехфазной модели составляет 12 минут, во вторую фазу — 2,5 часа, в последней фазе — 14,2 часа. Среднее значение плазменного клиренса — 15 л/ч/кв.м. Выводится почками в неизмененном виде (в среднем 19,9%) и в виде метаболита SN-38 (0,25%). С желчью выводится около 30% препарата, как в неизмененном виде, так и в виде глюкуронида SN-38. Фармакокинетические исследования подтвердили отсутствие влияния фгорурацила и кальция фолината на фармакокинетику иринотекана. Выведение иринотекана снижено примерно на 40% у пациентов с концентрацией билирубина, превышающей верхнюю границу нормы в 1,5−3 раза. |
| Возможные побочные эффекты | Частота побочных эффектов приведена ниже в соответствии со следующей градацией: очень часто (более 10%), часто (более 1%, но менее 10%), нечасто (более 0,1%, но менее 1%), редко (более 0,01%, но менее 0,1%), очень редко (менее 0,01%). Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, лейкопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, тромбоцитопения при назначении препарата в составе монотерапии; очень редко — образование антитромбоцитарных антител. Нейтропения наблюдалась у 78,7% больных при монотерапии (при комбинированной химиотерапии у 82,5%), в том числе у 22,6% больных она была выраженной (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мкл). Нейтропения была обратимой и не носила кумулятивный характер. Полное восстановление количества нейтрофилов наступало обычно на 22 день при применении иринотекана в монотерапии и на 7−8 день при применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии. Лихорадка в сочетании с выраженной нейтропенией была отмечена у 6,2% и 3,4% пациентов соответственно. Инфекционные осложнения при монотерапии имели место у 10,3% пациентов, у 5,3% больных они сочетались с выраженной нейтропенией. При применении иринотекана в монотерапии умеренная анемия развилась у 58,7% пациентов. При применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии анемия наблюдалась у 97,2%. При применении иринотекана в монотерапии тромбоцитопения (<100 000 клеток/мкл) наблюдалась у 7,4% (при комбинированной химиотерапии у 32,6%) пациентов. При применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии выраженной тромбоцитопении не наблюдалось. Количество тромбоцитов восстанавливается к 22 дню. Наблюдался один случай тромбоцитопении в сочетании с образованием антитромбоцитарных антител. Со стороны системы пищеварения: очень часто — поздняя диарея; часто — тошнота, рвота, запор, кандидоз желудочно-кишечного тракта, икота; иногда — псевдомембранозный колит (в одном случае была выявлена С.difficile), кишечная непроходимость, желудочно- кишечное кровотечение; редко — колит, включая тифлит, ишемический и язвенный колит, перфорации кишечника, анорексия, боль в животе, воспаление слизистых оболочек, панкреатат. Диарея, возникающая позже, чем через 24 часа после применения препарата (отсроченная диарея), является дозолимитирующим токсическим эффектом препарата Иринотекан. При применении препарата в монотерапии тяжелая диарея наблюдалась у 20% больных (при комбинированной терапии у 13,1%). Среднее время до появления первого жидкого стула после введения иринотекана составило 5 дней. При применении препарата в монотерапии приблизительно у 10% пациентов, применявших противорвотные средства, имели место выраженные тошнота и рвота. При применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии выраженные тошнота и рвота наблюдались реже: у 2,1% и 2,8% пациентов соответственно. Острый холинергический синдром, проявляющийся такими симптомами, как ранняя диарея, боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение артериального давления, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение наблюдался у 9% больных, получавших иринотекан в монотерапии и в составе комбинированной химиотерапии только у 1,4% больных. Все эти симптомы исчезали после введения атропина. Со стороны центральной нервной системы: редко — непроизвольные мышечные подергивания или судороги, парестезии, астения, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль; очень редко — транзиторное нарушение речи. Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — снижение артериального давления, гиповолеимический шок из-за обезвоживания; редко — повышенное артериальное давление во время или после инфузии. Со стороны органов дыхания: иногда — одышка, легочные инфильтраты, ринит. Аллергические реакции: иногда — кожная сыпь; редко — развитие анафилактического шока. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — обратимая алопеция; иногда — легкие кожные реакции. Со стороны лабораторных показателей: очень часто — транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы или концентрации билирубина (комбинированная терапия); часто — транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы или концентрации билирубина (монотерапия), повышение концентрации сывороточного креатинина; редко — гипокалиемия и гипонатриемия; очень редко — повышение активности сывороточной амилазы и/или липазы. Прочие: очень часто — повышение температуры тела; частота — повышенная утомляемость; редко — местные постинфузионные реакции, присоединение вторичных инфекций. Также наблюдались следующие реакции: повышение активности гаммаглутамилтрансферазы, концентрации азота мочевины в сыворотке крови, гипомагниемия, снижение массы тела, дегидратация, гиповолемия, сепсис, обморочные состояния, инфекции мочеполовой системы, боль в области грудной клетки, синдром лизиса опухоли. |
