| Международное непатентованное название | Филграстим |
| Страна происхождения | Германия |
| Форма | р-р для в/в и п/к вв 48000000ЕД шпр 0.5мл |
| Состав | Действующее вещество: филграстим 48 млн. ЕД (0,480 мг). Вспомогательные вещества: глутаминовая кислота 0,736 мг; сорбитол 25,000 мг; полисорбат-80 0,020 мг; натрия гидроксид q.s. до pH; вода для инъекций до 0,5 мл. |
| Дозировка | Терапия препаратом может проводиться при взаимодействии с врачами онкологического центра, которые имеют опыт применения препарата, содержащего гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), а также опыт лечения больных с гематологическими заболеваниями, в лечебном учреждении, где имеется необходимое диагностическое оборудование. Процедуры мобилизации и афереза должны проводиться при взаимодействии со специалистами центра онкологии- гематологии, имеющими надлежащий опыт работы в данной области и возможность необходимого мониторинга клеток-предшественников гемопоэза. Цитотоксическая химиотерапия. Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 0.5 млн. ЕД/кг (0,005 мг/кг) массы тела. Первую дозу препарата следует вводить не ранее, чем через 24 часа после курса цитотоксической химиотерапии. Препарат вводят ежедневно до тех пор, пока общее число нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. После химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза продолжительность лечения до достижения указанных значений составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза сроки лечения могут быть значительно увеличены (до 38 дней) и определяются в зависимости от вида, дозы и схемы применявшейся цитотоксической химиотерапии. У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение числа нейтрофилов обычно наблюдается через 1 — 2 дня после начала лечения препаратом. Тем не менее, для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно отменять лечение препаратом до перехода числа нейтрофилов через надир. Больные, получающие миелоаблатиеную терапию с последующей трансплантацией костного мозга: Рекомендуемая начальная доза препарата — 1,0 млн. ЕД /кг (0,010 мг) массы тела в сутки. Первую дозу следует вводить не ранее, чем через 24 часа после проведения цитотоксической химиотерапии, и не позже, чем через 24 часа после трансплантации костного мозга. Корректировка дозы: после максимального снижения числа нейтрофилов (надира) суточную дозу препарата Зарсио необходимо скорректировать в зависимости от изменения числа нейтрофилов. Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК). Больные, получающие миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутопогичной трансплантацией ПСКК. Для мобилизации ПСКК при применении препарата в качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 1,0 млн. ЕД/кг (0,010 мг/кг) массы тела в сутки в течение 5 — 7 дней подряд. Проводят 1 — 2 сеанса лейкафереза на 5-й и 6-й день. В некоторых случаях дополнительно проводят 1 сеанс лейкафереза. Не следует менять дозу препарата до завершающего лейкафереза. Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза препарата составляет 0,5 млн. ЕД/кг (0,005 мг/кг) массы тела в сутки ежедневно, начиная с первого дня после завершения курса химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый надир и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить в течение периода возрастания АЧН с <0,5 х 10000000000 до> 5,0×10000000000/л. Больным, не получавшим интенсивной химиотерапии, проводят 1 сеанс лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы лейкафереза. Здоровые доноры перед аллогенной трансплантацией ПСКК. Для мобилизации ПСКК перед аллогенной трансплантацией ПСКК у здоровых доноров рекомендуемая доза препарата составляет 1,0 млн. ЕД/кг (0,010 мг/кг) массы тела в сутки п/к в течение 4 — 5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости продолжают до 6-го дня с целью получения 4×10000000 CD34+ клеток/кг массы тела реципиента. Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН). Врожденная нейтропения. Рекомендуемая начальная доза 1,2 млн. ЕД/кг (0,012 мг/кг) массы тела в сутки однократно или дробными дозами. Идиопатическая и периодическая нейтропения Рекомендуемая начальная доза 0,5 млн. ЕД/кг (0,005 мг/кг) массы тела в сутки однократно или дробными дозами. Подбор дозы препарата: Препарат вводят ежедневно до достижения и стабильного превышения показателя количества нейтрофилов 1,5×10000000000/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1- 2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от эффективности терапии. Впоследствии каждые 1 — 2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5×10000000000/л до 10×10000000000/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% больных, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг в сутки. Суточная доза не должна превышать 24 мкг/кг. ВИЧ-инфекция. Восстановление числа нейтрофилов. Рекомендуемая начальная доза препарата — 0,1 млн. ЕД/кг (0,001 мг/кг) массы тела в сутки с увеличением дозы максимально до 0,4 млн. ЕД/кг (0,004 мг/кг) массы тела до нормализации числа нейтрофилов (АЧН> 2,0×10000000000/л). Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. В редких случаях (<10% пациентов) для восстановления числа нейтрофилов доза препарата может быть увеличена до 1,0 млн. ЕД/кг (0,010 мг/кг) массы тела в сутки. Поддержание нормального числа нейтрофилов. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза 0,300 мг/сутки 2 - 3- раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания среднего числа нейтрофилов> 2.0×10000000000/л. Особые категории больных. Коррекции дозы не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались сходными с таковыми здоровых добровольцев. Дети с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) и злокачественными новообразованиями. При применении в детской практике у больных с ТХН и онкологическими заболеваниями профиль безопасности препарата не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию. Пожилые пациенты. В связи с ограниченным числом больных пожилого возраста в клинических исследованиях, особые рекомендации по применению препарата у больных пожилого возраста отсутствуют. Дополнительных исследований у данной категории больных не проводилось. Способ введения. Цитотоксическая химиотерапия. Препарат применяют в виде подкожных инъекций или внутривенных инфузий в течение 30 минут 1 раз в день. В большинстве случаев предпочтителен подкожный путь введения. При внутривенном введении однократной дозы продолжительность эффекта препарата может сокращаться. Клиническая значимость этих данных в отношении применения многократных доз препарата не установлена. Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого больного индивидуально. Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга. Препарат разводят в 20 мл 5% (50 мг/мл) раствора декстрозы и применяют в виде короткой внутривенной инфузий в течение 30 минут, либо длительной подкожной или внутривенной инфузий в течение 24 часов. Мобилизация ПСКК. Подкожное введение. Для мобилизации ПСКК пациентам, которым проводят миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК, препарат может также вводится в виде длительной подкожной инфузий в течение 24 часов. Перед инфузией препарат разводят в 20 мл 5% (50 мг/мл) раствора декстрозы. ТХН/ВИЧ-инфекция. Подкожное введение. Начальная доза 0,1−0,4 млн. ЕД (0,001−0,004 мг/кг) однократно подкожно до нормализации числа нейтрофилов (обычно в течение 2 дней). После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза — 30 млн. ЕД (0,300 мг) в сутки через день. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительная терапия препаратом для поддержания числа нейтрофилов> 2,0×10000000000/л. |
| Показания к применению | Нейтропения, фебрильная нейтропения у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома); нейтропения и ее клинические последствия у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга, с повышенным риском развития продолжительной и тяжелой нейтропении; нейтропения у пациентов с острым миелолейкозом, получающих индукционную и консолидирующую химиотерапию, для сокращения ее продолжительности и клинических последствий; мобилизация периферических стволовых клеток (ПСКК), в том числе после миелосупрессивной терапии, а также мобилизация периферических стволовых клеток у здоровых доноров (аллогенные ПСКК); тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <0,5×109/л) у пациентов с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе для увеличения числа нейтрофилов, а также для уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений; стойкая нейтропения (АЧН <1,0×10000000000/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения. |
| Действие | Филграстим — высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот, или рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (р-ч Г-КСФ). Он вырабатывается штаммом К12 Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) человека. Человеческий Г-КСФ регулирует продукцию и высвобождение нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь. Применение филграстима сопровождается значительным увеличением числа нейтрофилов в сосудистом русле в течение 24 часов, а также небольшим увеличением числа моноцитов. В отдельных случаях также отмечается увеличение числа эозинофилов и базофилов, однако у части пациентов эозинофилия и базофилия может присутствовать до начала лечения. Увеличение числа нейтрофилов при применении филграстима в диапазоне рекомендованных доз носит дозозависимый характер. Высвобождающиеся нейтрофилы обладают нормальной или повышенной функциональной активностью, что подтверждается при проведении тестов хемотаксиса и фагоцитоза. По окончании терапии число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1−2 дней и возвращается к нормальному значению в течение последующих 1−7 дней. Так же, как и другие факторы стимуляции гемопоэза, в исследованиях in vitro показано, что Г-КСФ обладает способностью стимулировать клетки эндотелия, поскольку они имеют специфические рецепторы к Г-КСФ. В то же время установлено, что Г-КСФ является индуктором ангиогеиеза эндотелиальных клеток сосудов и ускоряет транспорт нейтрофилов через эндотелий сосудов. Применение филграстима у больных, получающих цитотоксические лекарственные препараты, сопровождается значительным снижением частоты, выраженности и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении и позволяет применять антибиотики в более низких дозах по сравнению с больными, получающими только цитотоксическую химиотерапию. Снижает необходимость и длительность стационарного лечения у больных после индукционной химиотерапии миелолейкоза или миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Частота случаев повышения температуры тела не снижалась у больных после миелоаблативной терапии с последующей трансплатацией костного мозга. Применение препарата как в монотерапии, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК так же может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью препарата, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, снижает риск геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии. Применение препарата у детей и взрослых с тяжелой врожденной нейтропенией (периодической, идиопатической) стимулирует устойчивое увеличение числа активных нейтрофилов в периферической крови и снижение частоты инфекционных и других осложнений. Применение препарата у больных ВИЧ инфекцией поддерживает число нейтрофилов в пределах нормальных значений, что позволяет соблюдать необходимый режим дозирования антиретровирусных препаратов и средств миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении препарата не отмечено. Фармакокинетика. Объем распределения в системном кровотоке около — 150 мл/кг. При подкожном и внутривенном введении в рекомендованных дозах концентрация филграстима в плазме крови сохраняется выше 10 нг/мл в течение 8 — 16 часов; и отмечена прямая линейная зависимость между введенной дозой филграстима и его концентрацией в плазме крови. Выведение филграстима не имеет линейной зависимости, скорость выведения препарата снижается при увеличении дозы препарата. Основной путь выведения филграстима осуществляется с участием нейтрофилов, при этом клиренс увеличивается при более высоких дозах препарата. Скорость выведения филграстима повышается при повторном применении препарата до тех пор, пока растет число нейтрофилов. Период полувыведения после однократного подкожного введения составляет от 2,7 ч. (1,0 млн. Ед/кг, 10 мкг/кг) до 5,7 ч. (0,25 млн. Ед/кг, 2,5 мкг/кг) и через 7 дней применения составляет 8,5 — 14 ч, соответственно. Длительная терапия филграстимом более 28 дней у больных после аутологичной трансплантации костного мозга не сопровождалась кумуляцией препарата, и имела сопоставимые значения периода полувыведения. |
| Меры предосторожности | Повышенная чувствительность к препарату или его компонентам в анамнезе; повышенная чувствительность к альбумину и компонентам крови в анамнезе в случаях добавления альбумина в растворы для внутривенных инфузий; тяжелая наследственная непереносимость фруктозы (содержит сорбитол); тяжелая наследственная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями и аутоиммунная нейтропения; препарат не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных; одновременная лучевая или химиотерапия; терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН); период новорожденности. С осторожностью. Миелодиспластический синдром, хронический миелолейкоз, вторичный острый миелобластный лейкоз (у пациентов в возрасте до 55 лет, без цитогенетических аномалий), превышение надира (числа лейкоцитов в анализе крови> 50×10000000000/л, для мобилизации ПСКК → 70×10000000000/л), у пациентов, которые получают высокие дозы препаратов химиотерапии по поводу злокачественных новообразований (риск усиления токсических эффектов), одновременное применение однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов (риск тяжелой тромбоцитопении и анемии), у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников (менее 2,0×10000000 CD34+ клеток/кг — применение недостаточно изучено), тромбоцитопения (с числом тромбоцитов в анализе крови менее 100000/мм3), спленомегалия (риск разрыва селезенки), инфильтративное поражение легких (риск развития/прогрессирования инфильтративной пневмонии), серповидноклеточная болезнь, нейтропения, обусловленная поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями (лимфома) (эффективность монотерапии не установлена). Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Данные о применении филграстима в период беременности ограничены. Имеются указания, свидетельствующие о возможном прохождении филграстима через плацентарный барьер.В исследованиях на животных применение филграстима была показана репродуктивная токсичность филграстима. Отмечена повышенная частота выкидышей в исследованиях на кроликах. Применение филграстима у беременных женщин не рекомендовано. Не установлено, проникает ли филграстим в грудное молоко. Поэтому, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. |
| Возможные побочные эффекты | По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от>1/100 до <1/10), нечасто (от>1/1000 до <1/100), редко (от>1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным. Со стороны иммунной системы: часто реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, кожную сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, одышку и снижение артериального давления (АД); не часто реакция трансплантат против хозяина; нежелательные реакции возникали после в/в введения препарата. В некоторых случаях наблюдались рецидивы при возобновлении лечения. При возникновении серьезной аллергической реакции прием препарата следует временно прекратить. Имеются сообщения о смертельных исходах у пациентов, получающих Г- КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга. Со стороны органов кроветворения: нечасто спленомегалия (прогрессирующая в ряде случаев), у доноров перед мобилизацией ПСКК -лейкоцитоз (> 50×10000000000/л) и транзиторная тромбоцитопения (<100 х 10000000000/л) - как следствие фармакологического действия филграстима; часто - тромбоцитопения, спленомегалия (бессимптомная, у доноров и пациентов); нечасто - нарушения функции селезенки; очень редко - разрыв селезенки. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто транзиторное снижение артериального давления (АД);нечасто: синдром повышенной проницаемости капилляров, веноокклюзионная болезнь и увеличение объема циркулирующей крови (ОЦК). Со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: очень часто:боль в горле, кашель, одышка; часто: кровохарканье; нечасто: острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), дыхательная недостаточность, отек легких, интерстициальная болезнь легких, легочное кровотечение, инфильтраты в легких. В некоторых случаях данные нежелательные явления приводили к остановке дыхания или к острой дыхательной недостаточности (в т.ч. с летальным исходом). Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто сыпь, алопеция; нечасто синдром Свита (острый фебрильный дерматоз, связь с приемом филграстима не установлена), кожный васкулит (при длительном применении, механизм развития у пациентов, получающих филграстим, неизвестен). Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто боли в костях, спине, конечностях, груди, шее; суставах и мышцах (слабые или умеренные) ; нечасто обострение ревматоидного артрита. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто тошнота, рвота, запоры, диарея. Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто: дизурические расстройства; нечасто изменение в анализе мочи, гломерулонефрит. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (Г-ГТ), повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто астения, воспаление слизистых оболочек, повышенная утомляемость, снижение аппетита; нечасто боль, псевдоподагра. Доноры. Нарушения со стороны иммунной системы нечастоанафилактические реакции.Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто лейкоцитоз (>50×109/л у 41% здоровых доноров), транзиторная тромбоцитопения (<100×109/л у 35% здоровых доноров) — как следствие фармакологического действия филграстима; часто: спленомегалия (бессимптомная, в т. ч. с летальным исходом); нечасто: разрыв селезенки (в т.ч. с летальным исходом), серповидно¬клеточный криз. Нарушения со стороны нервной системы очень часто головная боль. Нарушения со стороны сосудов нечасто синдром повышенной проницаемости капилляров (как правило, у пациентов с распространенными злокачественными опухолями, сепсисом, многократно проходивших химиотерапию или аферез). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения часто: одышка; нечасто: легочное кровотечение, инфильтраты в легких, кровохарканье, гипоксические состояния. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани очень часто: боли в костях, суставах и мышцах (транзиторные); нечасто: обострение ревматоидного артрита. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей нечасто гломерулонефрит. Лабораторные и инструментальные данные часто: повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы; нечасто: повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Пациенты с ТХН. Нежелательные реакции, ассоциированные с применением филграстима, возникали с частотой менее 2%, включали реакцию в месте введения, головную боль, гепатомегалию, артралгию, алопецию, остеопороз, кожный васкулит и сыпь. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы очень часто: анемия, спленомегалия (прогрессирующая в ряде случаев вплоть до развития тромбоцитопении и/или разрыва селезенки); часто тромбоцитопения, разрыв селезенки; нечасто серповидно-клеточный криз. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей очень часто: сыпь; часто: алопеция, кожный васкулит. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани очень часто: боли в костях, суставах и мышцах (слабые или умеренные), артралгия; часто: остеопороз, включает в себя боль в костях, спине, конечностях, груди, шее. У пациентов детского возраста с ТХН, получающих длительное лечение филграстимом, описаны частые случаи уменьшения плотности костной ткани и развития остеопороза. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей часто: гематурия, гломерулонефрит; нечасто: протеинурия. Лабораторные и инструментальные данные очень часто повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, снижение концентрации глюкозы в сыворотке крови. Общие расстройства и нарушения в месте введения очень часто головная боль, носовое кровотечение, диарея, гепатомегалия; часто: боль в месте инъекции, повышенная утомляемость, реакции в месте инъекции. Пациенты с ВИЧ-инфекцией. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто спленомегалия; нечасто: серповидно-клеточный криз. 'Менее чем у 3% пациентов с ВИЧ-инфекцией, во всех случаях ее выраженность носила минимальный или умеренный характер, клиническое течение было доброкачественным, ни у одного из пациентов не было зафиксировано развития гиперспленизма, не возникло потребности в выполнении спленэктомиии. В связи с тем, что спленомегалия часто встречается у ВИЧ-инфицированных пациентов, связь с применением филграстима не установлена. Нарушения со стороны костно-мышечной системы очень часто: боль в костях, суставах и мышцах, включает в себя боль в костях, спине, груди, шее, конечностях. |
| Условия хранения | Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 С. Рекомендуется хранение в картонной пачке. |
