Международное непатентованное название | Топотекан |
Страна происхождения | Румыния |
Форма | лиоф д/инф 4 мг фл 8мл |
Состав | Активное вещество: топотекана гидрохлорид 4,35 мг, соответствующий 4 мг топотекана основания. |
Дозировка | Топотекан вводят в виде 30-минутной в/в инфузий. Взрослые и пожилые пациенты. Перед назначением первого курса терапии топотеканом количество нейтрофилов должно быть 1.5×1000000000/л, тромбоцитов 100×1000000000/л, уровень гемоглобина 9 г/дл. При мелкоклеточном раке легкого и раке яичников назначают по 1.5 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели. Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум 4 курса терапии (среднее время наступления эффекта у больных раком яичников составляет 8−11.7 недели, у больных мелкоклеточным раком легкого — 6.1 недели. Приблизительно у 18% больных раком яичника эффект был достигнут после проведения 5 и более курсов терапии). Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы 1×1000000000/л, тромбоциты 100×1000000000/л, гемоглобин 9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо). При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов <0.5×1000000000/л) в течение 7 дней или более, или фебрильной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, следует снизить дозу препарата до 1.25 мг/м2/сутки или при необходимости до 1 мг/м2/сутки или последующие курсы проводить с назначением профилактического введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), начиная с 6-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата должны быть уменьшены. При снижении числа тромбоцитов при предыдущем курсе химиотерапии <25×1000000000/л дозы должны быть уменьшены аналогичным образом. Если в связи с побочными эффектами требуется снижение дозы ниже 1 мг/м, терапию топотеканом следует прекратить. При раке шейки матки рекомендуемая доза топотекана составляет 0.75 мг/м в 1-й, 2-й и 3-й дни. В 1-й день терапии перед введением топотекана проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м. Эта схема повторяется каждый 21 день, всего 6 курсов. При появлении признаков прогрессирования заболевания топотекан следует отменить. Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы 1.5×1000000000/л, тромбоциты 100×1000000000/л, гемоглобин 9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо). При фебрильной нейтропении (повышение температуры тела до 38 С и выше при количестве нейтрофилов <1 х1000000000/л) для последующих курсов рекомендуется снизить дозу топотекана на 20% до 0.6 мг/м2. При снижении числа тромбоцитов <10 х 1000000000/л дозы должны быть уменьшены аналогичным образом. В качестве альтернативы снижению дозы при фебрильной нейтропении пациентам рекомендуется введение Г-КСФ по окончании каждого последующего курса (прежде чем прибегнуть к снижению дозы), начиная с 4-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если фебрильная нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата для последующих курсов должны быть уменьшены на 20% до 0.45 мг/м2. При монотерапии для пациентов с КК> 40 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с КК от 20 до 39 мл/мин составляет 0.75 мг/м2/сутки Рекомендации по режиму дозирования у пациентов со снижением КК <20 мл/мин отсутствуют. При комбинированной терапии топотеканом с цисплатином для лечения рака шейки матки начинать терапию рекомендуется только больным, у которых концентрация креатинина в плазме не превышает 1.5 мг/дл. Если во время лечения уровень креатинина в плазме превысит 1.5 мг/дл, следует выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозы/отмене. В случае отмены цисплатина нет достаточных данных, касающихся продолжения монотерапии топотеканом у больных раком шейки матки. Для пациентов с нарушениями функции печени (уровень билирубина от 1.5 до 10 мг/дл) коррекции дозы не требуется. Использование топотекана для лечения детей не рекомендуется, т.к. имеющийся опыт применения препарата у данной категории пациентов недостаточен. Правила приготовления раствора. Содержимое флакона следует растворить в 4 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл. Полученный раствор необходимо разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 25−50 мкг/мл. |
Показания к применению | Мелкоклеточный рак легкого; рак яичника; рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой комбинированной терапии (стадия IVB), в составе комбинированной терапии с цисплатином. |
Действие | Противоопухолевый препарат, ингибитор топоизомеразы I. Топоизомераза I — фермент, непосредственно участвующий в репликации ДНК. Топотекан стабилизирует ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепленной ДНК, который является промежуточным звеном каталитического механизма. Ингибирование топоизомеразы I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК. Фармакокинетика. Распределение. При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5−1.5 мг/м в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивалась пропорционально увеличению дозы. Связывание топотекана с белками плазмы — 35%. Распределение между клетками крови и плазмой однородное. Объем распределения (Vd) составляет около 132 л. Метаболизм. Метаболизируется в печени. Основным путем метаболизма топотекана является рН-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется карболовая кислота с открытым кольцом. Топотекан не ингибировал изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, CYP4A, а также не ингибировал цитозольные ферменты дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу. Выведение. При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5−1.5 мг/м в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней клиренс топотекана — 64 л/ч, что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. Период полувыведения (T½) составляет 2−3 ч. 20−60% дозы выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов. Фармакокинетика в особых клинических случаях. У пациентов с почечной недостаточностью (КК 41−60 мл/мин) плазменный клиренс уменьшается на 67%. Vd несколько уменьшается и, таким образом, T½ увеличивается только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана сокращается до 34%. У пациентов с печеночной недостаточностью плазменный клиренс лактона топотекана снижается до 67%, а общий плазменный клиренс — на 10% по сравнению с контрольной группой. T½ топотекана увеличивается приблизительно на 30%, при этом значимых изменений Vd не наблюдается. При назначении топотекана в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в 1-й и 5-й день) клиренс топотекана уменьшается на 5-й день по сравнению с первым днем (19.1 л/ч/м2 по сравнению с 21.3 л/ч/м2). |
Меры предосторожности | Выраженное угнетение функции костного мозга (количество нейтрофилов менее 1.51000000000/л, тромбоцитов — менее 100 1000000000/л); беременность и период грудного вскармливания; детский возраст (отсутствие достаточного опыта применения); повышенная чувствительность к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата. |
Возможные побочные эффекты | Длительное применение не вызывает повышения токсического действия препарата. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено. Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения; редко -выраженные кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией. Со стороны дыхательной системы: редко — интерстициальная болезнь легких. Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота (в т.ч. тяжелой степени), боль в абдоминальной области, запор, стоматит, анорексия (включая тяжелую степень); часто — гипербилирубинемия. Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — алопеция. Аллергические реакции: часто — реакции гиперчувствительности, включая кожную сыпь (в том числе эритематозную, макулопапулезную сыпь, дерматит, буллезную эритему); редко — анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, крапивница. Прочие: очень часто — повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, присоединение вторичных инфекций; часто — слабость, сепсис; очень редко — экхимозы, кровоизлияния (слабо выраженные и не требовавшие специфического лечения). В очень редких случаях сообщалось об экстравазации. В случае экстравазации возможно возникновение гематомы или гиперемии кожи в месте введения. На фоне применения топотекана в результате развившейся нейтропении были сообщения о нейтропеническом колите, включая нейтропенический колит с летальным исходом. |
Условия хранения | Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 С. |